Beatriz Funayama Alvarenga Freire
Professora assistente doutora do Departamento de Clínica Médica, Disciplina de Reumatologia da Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp. Fellow no Departamento de Medicina Interna, Disciplina de Imunologia Clínica, Universidade de Groningen, Holanda. Ex-médica residente do Serviço de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo - Francisco Morato de Oliveira

INTRODUÇÃO

Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória auto-imune que acomete preferencialmente mulheres jovens. O grau de morbidade da doença é alto e pode ser representado pelo comprometimento renal que ocorre na quase totalidade dos pacientes em algum momento durante o curso da doença. As causas mais comuns de morte é o acometimento renal e as complicações infecciosas(1).

Nos anos 70, o trabalho, publicado por Urowitz e cols., chamou a atenção para as mortes ocorridas por doenças cardiovasculares secundárias a processo ateromatoso no LES(2). O padrão da curva de mortalidade era bimodal. O primeiro pico, considerado precoce (< 2 anos de doença), ocorria devido à atividade aguda da doença e/ou a infecção. O segundo pico, considerado tardio (>2 anos de doença), também incluía as mortes ocorridas por doença aguda e/ou infecção, porém 30% delas foram relacionadas ao envolvimento cardíaco e cerebrovascular secundário a aterosclerose, de intensidades moderada a severa, presentes em vários vasos. Outro estudo, revelou que a incidência de infarto do miocárdio no LES é 50 vezes maior quando comparada a mulheres sem LES, pertencentes a mesma faixa etária(3). A maioria das mortes acontece em mulheres antes dos 55 anos de idade e, freqüentemente, não menopausadas. Angina pectoris pode acorrer em 6,5% a 15,8% dos casos(4).

A introdução dos esteróides no tratamento do LES é apontada por alguns como fundamental no surgimento da aterosclerose precoce nesses pacientes já que na era pré-esteróides os eventos vasculares representavam menos de 10% de todas as mortes(5). Todavia, a extensão e a intensidade do envolvimento dos esteróides nesses achados ainda é discutível.

Eventos clínicos, como angina pectoris e infarto do miocárdio, são usados como base para as análises da maioria dos trabalhos nesta área. Entretanto, a freqüência de aterosclerose subclínica varia de 4% a 23% nos diferentes estudos, de acordo com as técnicas empregadas na detecção(6). Assim, a real incidência de aterosclerose pode estar sendo subdiagnosticada.

Estudo ultra-sonográfico das artérias carótidas de pacientes com LES constatou que 40% delas possuem pelo menos uma placa ateromatosa nesses vasos. A prevalência de placas aumenta com o aumento da idade. Apesar disso, 22% das mulheres em pré-menopausa apresentavam placa antes dos 45 anos(7).
Neste sentido, o objetivo deste artigo de revisão é alertar os colegas para uma importante causa de morbidade e mortalidade nas pacientes com LES e abordar de maneira sucinta os possíveis mecanismos envolvidos, os fatores de risco e a terapêutica da aterosclerose nesta doença.

ATEROGÊNESE

A patogênese da aterosclerose no LES não é totalmente conhecida. Contudo, parece ocorrer por interação de vários fatores associados com a doença, a sua terapia e os fatores de risco tradicionais.

As lesões ateromatosas representam uma série de respostas celulares e moleculares específicas de processo inflamatório. Por este motivo, atualmente, a aterosclerose é considerada uma doença inflamatória e não mais degenerativa.

Os principais elementos na patogênese da aterosclerose são as lipoproteínas de baixo peso molecular (LDL) modificadas. A modificação pode acorrer por oxidação, agregação, associação com proteoglicanos ou incorporação aos imunecomplexos. LDL modificada é capaz de causar danos ao endotélio e a musculatura lisa vascular. Este fato pode ser minimizado pela internalização de LDL por macrófagos, porém isto desencadeia a formação de peróxidos e facilita o acúmulo de éster colesterol, resultando na formação de células esponjosas. As moléculas LDL são quimiotáticas para outros monócitos e podem aumentar a expressão de genes para fator estimulante de colônia de macrófagos e para a proteína quimiotática de monócitos, o que provoca expansão da resposta inflamatória e a entrada de novas células na lesão.

A resposta inflamatória per se e especialmente seus mediadores (TNF-a, IL-1 e o fator estimulante de colônia de macrófagos) aumentam a ligação de LDL ao endotélio e a musculatura lisa e aumentam a transcrição de genes para receptores de LDL. LDL pode induzir formação de citocinas e com isso levar a um círculo vicioso de inflamação, modificação das LDL e novo surto inflamatório mantendo os lípides na parede arterial(8).

O papel das células endoteliais

O primeiro passo para a formação da placa aterosclerótica é a ativação das células endoteliais (EC). EC são essenciais para a manutenção da homeostase vascular através da síntese e expressão de diferentes substâncias vasoativas e outras moléculas. São responsáveis pelo contínuo controle do tono vascular, controle da pressão arterial, regulação do tráfego de leucócitos circulantes para os tecidos e manutenção da fluidez normal do sangue.

O tono vascular é controlado pela síntese e secreção de dois vasodilatadores, prostaciclina (PGI-2) e óxido nítrico (NO) e, de vasoconstritores, tais como a endotelina-1, o tromboxane A2 e a endoperoxidase. O balanço entre essas proteínas proporciona o controle minuto a minuto do tono e da pressão vascular. A migração leucocitária é controlada pela expressão de moléculas de adesão capazes de atrair e, firmemente, ligarem-se aos leucócitos após estímulo de trombina, citocinas e endotoxinas. As principais moléculas de adesão são: P-selectina, L-selectina, E-selectina, molécula de adesão intercelular-1(ICAM-1) e molécula de adesão de célula vascular (VCAM-1). A fluidez do sangue é garantida porque as EC possuem efeitos anticoagulante, antitrombótico e fibrinolítico que são controlados por uma rede de eventos envolvendo a interação com trombina e conferindo o fenótipo antitrombótico a estas células. Este processo inclui síntese e secreção de NO, PGI-2, fator ativador de plaquetas (PAF), fator de von Willebrand (vWF) e aumento da permeabilidade entre as EC. A fibrinólise é controlada pela produção e secreção do ativador tecidual de plaminogênio (tPA) e seu inibidor natural: o inibidor da ativação de plasminogênio-1 (PAI-1).

Elas, também, estão envolvidas no crescimento, desenvolvimento e diferenciação da parede vascular. Para esta função, as EC secretam sinais que permitem recrutamento, mitogênese e maturação de células mesenquimais indiferenciadas, células musculares lisas e pericitos para a formação de vasos(9).

Os principais agentes ativadores das EC são as LDL modificadas, os anticorpos e a interleucina-1 (IL-1). A ativação é caracterizada por cinco principais mudanças: perda da integridade vascular, aumento da expressão das moléculas de adesão, mudança do fenótipo antitrombótico para trombótico, produção de citocinas e aumento da expressão das moléculas do sistema HLA. Essas mudanças permitem que as EC participem da resposta inflamatória. O aumento da expressão das moléculas de adesão e de substâncias quimiotáticas proporcionam um meio favorável a adesão e migração dos leucócitos para dentro da parede vascular. A ativação dos leucócitos leva a liberação de enzimas, citocinas, quimoquinas e fatores de crescimento, resultando numa cascata de eventos que culmina com a proliferação das células musculares e formação de placas. Como vimos, trombose pode ocorrer e levar a isquemia local, como o infarto do miocárdio, ou a tromboembolismo, como no acidente vascular cerebral(8). No LES, a ativação das EC foi demonstrada indiretamente por vários pesquisadores através da elevação dos níveis de trombomodulina, NO e moléculas de adesão solúveis, assim como o aumento da expressão dessas moléculas, todos produtos da EC(10-14).

O papel dos auto-anticorpos

O envolvimento de processos auto-imunes no desenvolvimento da aterosclerose tem sido investigado e algumas evidências sugerem que tanto a resposta imune-celular quanto a humoral possam contribuir para a progressão da placa aterosclerótica(15).

Anticorpos antifosfolípides

Sabidamente pacientes com LES estão predispostos a trombose venosa e doença arterial(16). A presença dos anticorpos antifosfolípides é um conhecido fator de risco nesses pacientes. Os principais antígenos desses anticorpos são: cadiolipina, fosfatidilserina, b2-glicoproteína I (b2-GPI) e protrombina. Estudos in vitro e em modelos experimentais com animais sugerem que esses anticorpos participem da patogênese da aterosclerose. Algumas evidências apontam para o envolvimento desses anticorpos na aterogênese: a expressão b2-GPI foi observada em placas ateroscleróticas humanas(17); anticorpos anticardiolipina/b2-GPI aumentam a captura de LDL oxidada (oxLDL) por macrófagos(18); a imunização com b2-GPI resulta em aterosclerose acelerada em camundongos(19,20).

Anticorpos anti-LDL modificada

A modificação de LDL, passo fundamental para o início da lesão aterosclerótica, pode induzir a produção de anticorpos anti-oxLDL. Estes anticorpos são considerados membros da família de anticorpos antifosfolípides, pois fazem reação cruzada com cardiolipina e b2-GPI(21). Estudos realizados em camundongos imunizados com oxLDL e que desenvolveram anticorpos anti-oxLDL, mostraram que nesses animais a aterosclerose observada foi menos intensa. Os autores sugerem que a resposta auto-imune, dependente de células T, induzida contra oxLDL pode ser um fator de proteção contra aterosclerose(22). No entanto, por outro lado, anticorpos anti-oxLDL são capazes de aumentar in vitro o acúmulo de LDL em macrófagos(18) e a presença desses anticorpos está associada a trombose arterial em pacientes com LES(23), podendo ser considerada marcador de aumento da oxidação de LDL; porém, seu papel patogênico na aterosclerose ainda não está claro.

Anticorpos antiprotrombina

Os anticorpos antiprotrombina, presentes em pacientes com LES, causam prolongamento do tempo de coagulação, a conhecida atividade anticoagulante lúpica. Estudo em homens com dislipidemia mostrou que a presença desses anticorpos estava associada a maior risco de infarto do miocárdio(24). No LES são potencialmente marcadores de trombose(25). Este fato sugere que a auto-imunidade contra a protrombina pode estar associada a aterotrombose, estando seu mecanismo possivelmente relacionado a sua atividade anticoagulante.

O papel dos corticoesteróides

O estudo de autópsias de pacientes com LES mostrou que 42% dos que receberam terapia com esteróides por mais de um ano tinham significante formação de placas, em pelo menos um vaso coronário, e metade deles tinha história de infarto do miocárdio(26). No entanto, outros autores falharam em mostrar associação de doses cumulativas ou máximas de esteróides ou, ainda, duração da terapêutica, com doença arterial coronariana(27). Michelle Petri considera que a duração do uso de prednisona não pode ser considerada fator de risco isolado no desenvolvimento da aterosclerose. O tempo de uso pode também representar duração da doença e um subgrupo de pacientes com doença mais severa. Todavia, a prednisona pode indiretamente acelerar o processo por aumentar outros tradicionais fatores de risco: hipercolesterolemia, hipertensão e obesidade(6).

Outros fatores de risco

Fatores de risco tradicionais

Estudo recente em 199 pacientes com LES mostrou que os tradicionais fatores de risco têm papel importante na aterogênese precoce e, em sua principal conseqüência, a doença cardiovascular. Foram considerados fatores de risco: hipertensão, hipercolesterolemia, obesidade, hábito de fumar, sedentarismo e diabetes. A média de pacientes com LES apresentavam acima de três fatores de risco tradicionais. Pacientes negras apresentavam mais obesidade, fumavam mais e eram mais sedentárias que pacientes brancas. A hipercolesterolemia acima de 200 mg/dl foi encontrada em 55% das pacientes e acima de 240 mg/dl em 28%. Outros fatores de risco, identificados em pacientes com LES, foram sexo masculino, idade e insuficiência renal(6).

"Novo" fator de risco
A homocisteína é considerada um "novo" fator de risco, independente, no desenvolvimento da aterosclerose em pacientes com LES. A homocisteína é um aminoácido que possui efeito tóxico direto sobre o endotélio; é pró-trombótica, aumenta a produção de colágeno e diminui a disponibilidade de NO (8). A relação entre altas concentrações de homocisteína e avançada aterosclerose foi inicialmente descrita em achados de autópsia de pacientes com defeito homozigótico para enzimas necessárias ao metabolismo da homocisteína. Esses pacientes desenvolvem aterosclerose na infância e muitos têm infarto do miocárdio aos 20 anos de idade(28). Níveis plasmáticos elevados de homocisteína podem ser encontrados em 15% de pacientes com LES associados ao sexo masculino, presença de insuficiência renal, uso de prednisona, níveis baixos de vitamina B, ácido fólico e piridoxina(29).

ABORDAGEM E TRATAMENTO

A primeira abordagem a ser feita é o reconhecimento dos tradicionais fatores de risco que são freqüentemente deixados de lado pelo médico interessado no pronto tratamento da doença de base. Fatores como obesidade, sedentarismo e fumo requerem esclarecimentos junto ao paciente e conscientização da necessidade de alterar seu estilo de vida.

A orientação dietética pode ser importante, não só para o controle de peso, como também para controle da hipercolesterolemia e da hipertensão. Exercícios físicos devem ser encorajados, por melhorarem a fadiga e a função física dos pacientes sem aumentar a atividade da doença(30). O fumo é um fator de risco também para manifestações cutâneas, músculo-esqueléticas, pulmonares e cardíacas, além de interferir na ação dos antimaláricos(31,32).

Apropriada investigação e tratamento para controle da hipertensão, hiperglicemia e hipercolesterolemia são fundamentais no acompanhamento desses pacientes.

O tratamento de níveis plasmáticos elevados de homocisteína, definidos como acima de 14,1 mmol/l, pode ser realizado com a suplementação de folato. Sua utilização pode reduzir o risco de trombose arterial (33). Pacientes em uso de methotrexate (MTX), fármaco antifólico, devem utilizar a suplementação.

Terapêutica poupadora de corticoesteróides

Drogas opcionais têm sido utilizadas precocemente no tratamento do LES com o objetivo de evitar os efeitos colaterais dos esteróides nas terapias prolongadas. Os antimaláricos possuem efeito poupador de corticóide em manifestações cutâneas, articulares e de serosas. A hidroxicloroquina pode exercer papel antiaterogênico e antitrombótico(6). O MTX pode ser útil nos pacientes sem controle adequado com antimaláricos. A ciclosporina melhora lesões cutâneas, pancitopenia e proteinúria. A azatioprina e o micofenolato mofetil têm efeito poupador de corticóide no tratamento de manifestações renais, hematológicas e do sistema nervoso central. Pulsos mensais com ciclofosfamida melhoram a nefrite proliferativa e diminui a duração do uso dos esteróides(34).
Em suma, os esteróides devem ser criteriosamente utilizados e prescritos em sua menor dose e tempo de uso possível. Os agentes poupadores de corticóides devem ser precocemente iniciados no tratamento a longo prazo sempre que possível.

Terapêutica com agentes redutores de colesterol

A hipercolesterolemia é um importante fator de risco para aterosclerose e conseqüente doença cardiovascular. Vários estudos indicam que a mortalidade e morbidade em pacientes com doença estabelecida pode ser reduzida com a redução dos níveis de colesterol(35).

Estatinas é o nome genérico para fármacos amplamente utilizados para o tratamento de pacientes com hipercolesterolemia. São potentes inibidores da biossíntese do colesterol por inibirem a ação da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG CoA) redutase. Esta inibição resulta no aumento da atividade dos receptores hepáticos de LDL.

O efeito benéfico das estatinas na prevenção e redução de eventos cardiovasculares pode ser visto pela estabilização de placas e modulação da proliferação das celulas musculares lisas nas paredes dos vasos. Este efeito é conseguido independentemente do controle dos níveis plasmáticos de colesterol(36). A hipercolesterolemia está associada a disfunção endotelial, primeiro passo para o processo aterosclerótico(37). O efeito das estatinas não se limita a redução dos níveis de colesterol. Estatinas têm efeitos osteogênicos, anticarcinogênicos, imunomoduladores e antiinflamatório(38-43).

Outras drogas podem ser utilizadas, como os clofibratos, niacina e colestiramina. Todas mostraram ser efetivas no controle do colesterol e da mortalidade e morbidade das doenças cardiovasculares(44).

Antimaláricos como hidroxicloroquina e quinacrina podem reduzir de 10% a 12% o nível de colesterol total e 12% o nível de LDL(45).

Pacientes com LES são suscetíveis a dislipidemia tipo misto devido ao uso de esteróides e drogas imunossupressoras. A terapêutica para redução dos níveis lipídicos deve ser iniciada prococemente e as doses das medicações reguladas para que se consiga manter o nível recomendado de LDL de £ 130 mg/100ml em pacientes sem sintomas de doença cardiovascular e £ 100mg/100ml nos já sintomáticos(46).

Drogas antiagregantes plaquetárias
Não há provas de que os agentes antiagregantes plaquetários, baixas doses de aspirina, inibidores de cicloxigenases não seletivos e não esteroidais, ou o clopidiogril, sejam úteis no LES(34).

Terapia de reposição hormonal

O uso da terapia de reposição hormonal (TRH) no LES ainda é controversa.

O maior benefício da TRH reside no tratamento da osteoporose pós-menopáusica, induzida por esteróides e idiopática(47). Outros possíveis benefícios foram sugeridos por alguns estudos na prevenção da aterosclerose e redução de doença cardiovascular(48). Por outro lado, pacientes lúpicos com anticorpos antifosfolípides estão predispostos a ocorrência de eventos trombóticos(16) e a TRH pode aumentar o risco de tromboembolias venosas e tromboses arteriais mesmo em controles sadios(49).

A associação entre TRH e atividade do LES não está estabelecida. Há relatos de pacientes em remissão que após TRH entraram em atividade(50). No entanto, outros estudos não confirmaram tal relação(51).

O aumento do risco de desenvolver LES com o uso da TRH foi descrita em observação prospectiva que mostrou que este risco está relacionado a duração da terapia (52). Entretanto, os sintomas do climatério podem ter sido confundidos com as primeiras manifestações do LES(53).

Triagem para doenças cardiovasculares
Pacientes com baixo risco para desenvolverem doenças cardiovasculares devem ser monitorados a cada visita, para sintomas e sinais deste envolvimento, e o eletrocardiograma anual pode ser útil. Pacientes com alto risco (³ 2 fatores de risco) a investigação mais apropriada poderá incluir o ecocardiograma e o teste de esforço(34).

A avaliação, in vivo, da função endotelial e a quantificação da aterosclerose podem ser acessadas através de métodos ultra-sonográficos, da medida da vasodilatação mediada pelo fluxo ou "flow-mediated dilation" (FMD) e da medida de espessura do complexo intima-média ou "intima-media thickness" (IMT), respectivamente. Ambos os métodos não invasivos que permitem detectar disfunção do endotélio (FMD) e aterosclerose sub-clínica (IMT). Estudo recente através de FMD mostrou que pacientes lúpicas apresentam disfunção endotelial mesmo sem outros tradicionais fatores de risco associados(54). Infelizmente, a rotina para investigação da aterosclerose no LES empregando-se estas técnicas ainda não está estabelecida.

CONCLUSÃO

A aterosclerose é uma complicação precoce e importante causa de morbidade e mortalidade no LES. Sua prevenção, detecção nos estágios sub-clínicos e tratamento se tornam imperativos nos pacientes com diagnóstico de LES.

Bibliografia

1. Wallace DJ, Podell T, Weiner J, Klinenberg JR, Forwzesk S, Dubois EL. Systemic lupus erythematosus - survival patterns. Experience with 609 patients. JAMA, 245(9):934-8, 1981.
2. Urowitz MB, Bookman AAM, Koehler BE, Gordon DA, Smythe HA, Ogryzlo MA. The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus. Am J Med, 60:221-5, 1976.
3. Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE, et al. Age-specific incidence rates of myocardial infaction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framinghan study. Am J Epidemiol, 145(5):408-15, 1997.
4. Petri M, Perez-Gutthann S, Spence D, Hochberg MC. Risk factors for coronary artery disease in patients with systemic lupus erythematosus. Am J Med, 93:513-9, 1992.
5. Dubois EL, Wurzchowiechi M, Cox MB, Wiener DM. Duration and death in systemic lupus erythematosus. JAMA, 227:1399-402, 1974.
6. Petri M. Detection of coronary artery disease and the role of tradicional risk factors in the Hopkins Lupus Cohort. Lupus, 9:170-5, 2000.
7. Manzi S, Selzer F, Sutton-Tyrrell K et al. Prevalence and risk factors of carotid plaque in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 42(1):51-60, 1999.
8. Ross R. Atherosclerosis - An inflammatory disease. N Engl J Med, 340: 115-26, 1999. 9. Pearson JD, Normal endothelial cell function. Lupus, 9:183-8, 2000.
10. Belmont HM, Levartovsky D, Goel A et al. Increased nitric oxide production accompanied by the up-regulation of inducible nitric oxide synthase in vascular endothelium from patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 40:1810-6, 1997.
11. Byron MA, Allington MJ, Chapel HM, Mowat AG, Cederholm-Williams SA. Indications of vascular endothelial cell dysfunction in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis, 46:741-5, 1987. 12. Gilkeson G, Cannon C, Oates J et al. Correlation of serum measures of nitric oxide production with lupus disease activity. J Rheumatol, 26:318-24, 1999.
13. Wellicome SM, Kapahi P, Mason JC et al. Detection of a circulating form of vascular cell adhesion molecule-1: raised levels in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Clin Exp Immunol, 92:412-8, 1993.
14. Witte T, Hartung K, Sachse C et al. Thrombomodulin in systemic lupus erythematosus: association with clinical and laboratory parameters. Rheumatol Int, 19:15-8, 1999. 15. Libby P, Hansson GK. Involvement of the immune system in human atherogenesis: current knowledge and unaswered questions. Lab Invest, 64:5-11, 1991.
16. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, Patel BM, Mackworth-Young CG, Loizon S, Hughes GRV. Antiocardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet, 2:1211-4, 1983.
17. George J, Harats D, Gilburd B, Afek A et al. Immunolocalization of b2-glycoprotein I (apolipoprotein H) to human atherosclerotic plaques. Potential implications for lesions progression. Circulation, 99:2227-30, 1999.
18. Hasunuma Y, Matsuura E, Makita Z, Katahira T, Nishi S, Koike T. Involvement of b2-glycoprotein I and anticardiolipin antibodies in oxidatively modified low density lipoprotein uptake by macrophages. Clin Exp immunol, 107:569-73, 1997.
19. George J, Afek A, Gilburd B et al. Induction of early atherosclerosis in LDL-receptor-deficient mice immunized with b2-glycoprotein I. Circulation, 98:1108-15, 1998.
20. Afek A, George J, Shoenfeld Y et al. Enhancement of atherosclerosis in b2-glycoprotein I-immunized apolipoprotein E-deficient mice. Pathobiology, 67:19-25, 1999.
21. Vaarala O, Alfthan G, Jauhiainen M, Leirisalo-Repo M, Aho K, Palosuo T. Crossreaction between antibodies to oxidised lipoprotein and cardiolipin in systemic lupus erythematosus. Lancet, 341:923-5, 1993.
22. Freigang S, Horkko S, Miller E, Witztum JL, Palinski W. Immunization of LDL receptor-deficient mice with homologous malondialdehyde-modified and native LDL reduces progression of atherosclerosis by mechanisms other than induction of high titers of antibodies to oxidative neoepitopes. Arterioscler Thromb Vas Biol, 18:1972-82, 1998.
23. Cuadrado MJ, Tinahones F, Camps MT et al. Antiphospholipid, anti-ß2-glycoprotein I and anti-oxidized-low-density antibodies in antiphospholipid syndrome. Q J Med, 91:619-26, 1998.
24. Vaarala O, Puurunen M, Mänttäri M, Manninen V, Aho K, Palosuo T. Antibodies to prothrombin imply a risk of myocardial infarction in middle-age men. Thromb Haemost, 75:456-9, 1996.
25. Bertolaccini ML, Atsumi T, Khamashta MA, Amengual O, Hughes GR. autoantibodies to human prothrombin and clinical manifestations in 207 patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatol, 25(6):1007-8, 1999.
26. Bulkley BH, Roberts WC. The heart in systemic lupus erythematosus and the changes induced in it by corticosteroid therapy: a study of 36 necropsy patients. Am J Med, 58:243-64, 1975.
27. Aranow C, Ginzler EM. Epidemiology of cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. Lupus, 9:166-9, 2000.
28. Nygård O, Nordrehaug JE, Refsum H, Ueland PM, Farstad M, Vollset SE. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med, 337:230-6, 1997.
29. Petri M, Roubenoff R, Dallal GE et al. Plasma homocysteine as a risk factor for atherothrombotic events in systemic lupus erythematosus. Lancet, 348:1120-4, 1996.
30. Ramsey-Goldman R, Chang RW, Dunlop D, et al. Exercise in patients with systemic lupus erythematosus (SLE): pilot study. Arthritis Rheum, 38:S242, 1995.
31. Petri M. Smoking is a risk factor for musculoskeletal pulmonary and cardiac disease in systemic lupus erythematosus. Lupus 1998;7(S1)61.
32. Rahman P, Goldman DD, Urowitz MB. Smoking interferes with efficacy of antimalarial therapy in cutaneous lupus. J Rheumatol, 25:1716-9, 1998.
33. Fijnheer R, Roest M, Haas FJ et al. Homocysteine, methylenetetrahydrofolato reductase polymorphism, antiphospholipid antibodies, and thromboembolic events in systemic lupus erythematosus: a retrospective cohort study. J Rheumatol, 25(9):1737-42, 1998.
34. Hallegua DS, Wallace DJ. How accelerated atherosclerosis in SLE has changed our manegement of the disorder. Lupus, 9:228-31, 2000.
35. Scandinavian Simvastatin Suvival Study Group, Randomised trial os cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Suvival Study (4S). Lancet, 344:1383-9, 1994.
36. O'Driscoll G, Green D, Taylor RR. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation, 95(5):1126-1131, 1997. 37. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362:801-9.
38. Wierzbicki AS. Role of lipid lowering in trasplantation. Int J Clin Pract, 53:54-9, 1999.
39. Lee SJ, Ha MJ, Nguyen P, et al. Inhibition of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl- coenzyme A reductase pathway induces p53-independent transcriptional regulation of p21 (WAF-1/CIP-1) in human prostate adenocarcinoma cells. J Biol Chem, 273:10618-23, 1998.
40. Mc Pherson R, Tsoukas C, Baines MG, Vost A, Melino MR, Zupkis RV, Pross HF. Effects of lovastatin on natural killer cell fuction and other immunological parameters in man. J Clin Immunol, 13:439-444, 1993.
41. Maeda T, Matsunuma A, Kawane T, Horiuchi N. Simvastatin promotes osteoblast differenciation and mineralization in MC3T3-E1 cells. Biochem Biophys Res Commun, 280(3):874-7, 2001.
42. Murphy RT, Foley JB, Mulvihill N, Crean P, Walsh MJ. Impact of preexisting statins use on adhesion molecule expression in patients presenting with acute coronary syndromes. Am J Cardiol, 87:446-8, 2001.
43. Holm T, Andreassen AK, Ueland T, et al. Effect of pravastatin on plasma markers of inflammation and peripheral endothelial function in male heart transplant recipients. Am J Cardiol, 87:815-8, 2001.
44. Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in coronary artery disease. JAMA, 231:360-81, 1975.
45. Rahman P, Gladman DD, Urowitz MB et al. The cholesterol lowering effect of antimalarial drugs is enhanced in patients with lupus taking corticosteroid drugs. J Rheumatol, 26(2):325-30, 1999.
46. Executive summary of the third report of the national cholesterol education program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III). JAMA, 285:2486-97, 2001.
47. Belchetz PE. Hormonal treatment of postmenopausal women. N Engl J Med, 330:1062-70, 1994. 48. Wolf PH, Madans JH, Finucane FF et al. Reduction of cardiovascular disease-related mortality among postmenopausal women who use hormones: evidence from a national cohort. Am J Obstet Gynecol, 164:489-94, 1991.
49. Hulley S, Grandy D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in portmenopausal women. Heart and estrogen/progestin replacement study (HERS) research group. JAMA 1998;280:605-613.
50. Barrett C, Neylon N, Snaith ML. Oestrogen-induced systemic lupus erythematosus. Br J Rheumatol, 25:300-1, 1986.
51. Arden NK, Lloyd ME, Spector TD, Hughes GRV. Safety of hormone replacement therapy (HRT) in systemic lupus erythematosus (SLE). Lupus, 3:11-3, 1994.
52. Sanches-Guerrero J, Liang MH, Karlson EW et al. Postmenopausal estrogen therapy and the risk for developing systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med, 122:430-3, 1995.
53. Petri M. Exogenous estrogen in systemic lupus erythematosus: oral contraceptives and hormone replacement therapy. Lupus, 10:222-6, 2001.
54. Sato EI, Lima DS, Hatta F, Miranda Jr. F, Lima VC. Endothelial dysfunction in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Arthritis Rheum, 42(9):S167, 1999.