Wiliam Habib Chahade

Diretor do Serviço de Reumatologia do HSPE-FMO. Monitor Científico da O.M.S. (Genebra) para a América do Sul da - The bone and joint decade 2000-2010 .

Eficácia sintomática dos insaponificáveis de abacate e soja no tratamento de osteoartrose do joelho e quadril.

Estudo clínico prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado e multicêntrico com um período de tratamento de seis meses e um acompanhamento de dois meses que demonstra a persistência do efeito

Emmanuel Maheu, Bernard Mazières, Jean-Pierre Valat, Gérard Loyau, Xavier Le Loët, Pierre Bourgeois, Jean-Marie Grouin e Sylvie Rozenberg

Arthritis & Rheumatism Vol. 41, n. 1, 1998, p. 81-91

* Com o apoio de Pharmascience Laboratories, Courbevoie, França. Emmanuel Maheu, MD; Hôpital Cochim, Paris, França; Bernard Mazières, MD; Hôpital Rangueil e Toulouse University, Toulouse, França;
Jean-Pierre Valat, MD; Hôpital Trousseau e Tours University, Tours, França: Gérard Loyau, MD: Hôpital Côte de Nacre e Caen University, Caen, França;
Xavier Le Loët, MD: Hôpital Bois-Guillaume e Rouen University, Rouen, França; Pierre Bourgeois, MD, Sylvie Rozenberg, MD: Hôpital Pitié-Salpètrière e Paris VI University, Paris, França;
Jean-Marie Grouin, PhD: Rouen University, Rouen, França. Dr. Loyau é falecido. Encaminhe solicitações de reimpressão a Emmanuel Maheu, MD, 4, Boulevard Beaumarchais, 75011 Paris, França. Submetido para publicação em 1 de abril de 1997: aceito na forma revisada em 5 de agosto de 1997.

O controle evolutivo da OA baseado na terapêutica farmacológica tem evoluído de modo significativo através do emprego de novas substâncias consideradas "fármacos sitnomáticos de ação lenta da OA". Um destes medicamentos, já em utilização pelos médicos que se ocupam desta enfermidade, em nosso país, é o piascledine (constituído de insaponificáveis de abacate e soja), considerado por muitos profissionais de saúde como de ação lenta, progressiva e persistente na atenuação clínica dos sintomas da OA (dor e outros sinais inflamatórios, rigidez e incapacidade física).

No entanto, os trabalhos clínicos de pesquisa científica ainda são poucos e, alguns, de metodologia não convincente, motivo pelo qual são necessárias novas e prolongadas avaliações sobre os resultados definitivos desta medicação que mostra ampla margem de segurança. Reumatologistas brasileiros estão em fase final de conclusão de estudo multicêntrico (12 centros), que nos propiciará ou não consenso e discussão mais abrangentes baseada em evidências. Para a orientação inicial, aproveitamos este editorial, para divulgar o artigo publicado em conceituada revista científica norte-americana, gentilmente cedido pela Gerência Médica da Solvay Farma, responsável pela versão em português, classificado por nós como de Evidências B®A. E deixo-os à vontade para suas conclusões!

Resumo

Objetivo. Para avaliar a eficácia e segurança dos insaponificáveis de abacate e soja (IAS) no tratamento de pacientes com osteoartrose sintomática (OA) do joelho e do quadril, assim como os efeitos residuais potenciais dos IAS após suspensão do tratamento, para determinar se os IAS podem ser uma droga sintomática de ação lenta para o tratamento de OA.

Métodos. Cento e sessenta e quatro pacientes com OA primária, regular, dolorosa, do joelho (n=114) ou quadril (n=50) entraram em um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, grupo-paralelo, multicêntrico, com um período de tratamento de 6 meses e um acompanhamento de 2 meses pós-tratamento. Um intervalo de 15 dias ("washout") para drogas antiinflamatórias não esteroidais (AINE) precedeu o estudo. A eficácia foi julgada de acordo com: 1) índice funcional de Lequesne (IFL); e 2) dor na escala visual analógica de Huskisson (EVA; escala de 100 mm), ingestão de AINE/analgésicos e escore de incapacidade total (pela EVA de 100 mm).

Resultados. Oitenta e cinco pacientes receberam IAS; 79 receberam placebo. Cento e quarenta e quatro pacientes estiveram disponíveis para avaliação no mês 6 (75 recebendo IAS; 69 recebendo placebo). A média +/- SEM no escore do IFL diminuiu de 9,7 +/- 0,3 para 6,8 +/- 0,4 no grupo de IAS e de 9,4 +/- 0,3 para 8,9 +/- 0,4 no grupo placebo (P < 0,001 para diferença intergrupos no mês 6). A dor diminuiu de 56,1 +/- 1,6mm para 35,3 +/- 2,3 no grupo IAS e de 56,1 +/- 1,8mm para 45,7 +/- 2,6 no grupo placebo (P = 0,003 no mês 6). O consumo de AINE foi ligeiramente inferior no grupo de IAS. Menos pacientes no grupo de IAS necessitaram AINE (48% versus 63% no grupo placebo; P = 0,054). A taxa de sucesso foi de 39% no grupo de IAS e de 18% no grupo placebo. A incapacidade funcional total foi significativamente reduzida no grupo IAS. Aparentemente, a melhora foi mais acentuada em pacientes com OA de quadril. Foi observado um efeito residual no mês 8. A tolerância foi de boa a excelente para a maioria dos pacientes.

Conclusão. O tratamento com IAS mostrou significativa eficácia sintomática em relação ao placebo durante o tratamento da OA, agindo a partir do mês 2 e mostrando um efeito persistente após o término do tratamento.

Introdução

Os tratamentos farmacológicos atuais da osteoartrose (OA) são direcionados ao alívio da dor e redução da deficiência funcional. As drogas para o tratamento da OA podem ser classificadas em dois grupos (1,2): drogas modificadoras de sintomas, as quais podem ser distinguidas conforme seu perfil cinético clínico (início da resposta; duração e persistência do efeito) como drogas de início rápido ou de início lento, e drogas modificadoras de estrutura, as quais apresentam uma ação estrutural no processo patológico (prevenindo, retardando, revertendo ou estabilizando a alteração da estrutura articular). Esta abordagem do tratamento com drogas na OA tem levado as diferentes sociedades científicas e investigadores a propor recomendações ou diretrizes para a conduta de estudos clínicos para a avaliação de novas drogas para OA, nas quais a metodologia seja confiável e reproduzível(1-6). Os insaponificáveis de abacate e soja (IAS) (ou seja, extratos) são feitos das frações insaponificáveis de um terço de óleo de abacate e dois terços de óleo de soja. Os estudos pré-clínicos dos IAS têm demonstrado algumas propriedades anti-OA. In vitro, os IAS tiveram um efeito inibidor sobre a interleucina-1 (IL-1) e estimularam a síntese do colágeno em culturas de condrócitos articulares(7). Em outro modelo in vitro, os IAS preveniram de maneira parcial o efeito deletério da IL-1 sobre as células sinoviais humanas e eliminaram seus efeitos em condrócitos articulares de coelhos(8). Os IAS também podem inibir a ação estimulante da IL-1b sobre a produção de estromelisina, IL-6, IL-8 e prostaglandina E2, assim como a síntese de colagenase estimulada por IL-1b(9). Além disso, demonstrou-se recentemente por reação em cadeia de polimerase-transcriptase reversa que os IAS poderiam ter um efeito anabólico, estimulando a expressão do fator de crescimento transformador b1 e do inibidor 1 do ativador do plasminogênio pelos condrócitos articulares(10). In vivo, os IAS preveniram de maneira significativa a ocorrência de lesões na cartilagem contundida em modelo pós-contusão de OA em coelhos(11). Considerando o grande número de elementos que constituem os IAS, o componente que provoca estes efeitos é ainda desconhecido.

Um estudo-piloto aberto e um estudo clínico inicial duplo-cego e placebo-controlado sugeriram um efeito benéfico tardio e prolongado dos IAS sobre os sintomas clínicos de OA do joelho e quadril(12,13). No estudo de Blotman e cols.(13), os IAS reduziram de modo significativo o consumo de drogas antiinflamatórias não esteroidais (AINEs) e retardaram a retomada de AINEs, após terem sido suspensas em pacientes com OA sintomática joelho ou quadril que ingeriam AINEs regularmente. Os efeitos apareceram por volta de um a dois meses de tratamento com IAS.

Estes resultados preliminares necessitaram confirmação através de um estudo conduzido em conformidade com as novas recomendações para a avaliação de terapias medicamentosas para OA. Portanto, nós procedemos a este estudo prospectivo, randomizado, grupo-paralelo, duplo-cego, placebo-controlado e multicêntrico para avaliar a eficácia sintomática e segurança dos IAS em OA dolorosa do joelho ou quadril. Deve-se enfatizar que este estudo foi planejado antes de serem publicadas as recentes recomendações(1).

PACIENTES E MÉTODOS

Pacientes. Diagnóstico. Foram selecionados por reumatologistas para este estudo pacientes ambulatoriais de ambos os sexos, idades entre 45 e 75 anos, que preencheram os critérios clínicos do American College of Rheumatology (ACR) para diagnóstico de OA tibiofemoral primária do joelho (compartimentos medial e/ou lateral)(14) ou os critérios clínicos e radiográficos do ACR para classificação de OA do quadril(15).

Gravidade da doença. A OA do joelho e quadril teve que ser documentada por um exame radiográfico, realizado nos seis meses anteriores ao estudo, mostrando evidência de OA (grau IB-III de Kellgren-Lawrence(16)). Visto que o grau I da classificação de Kellgren-Lawrence compreende uma gama muito ampla de pacientes com estreitamento do espaço articular, modificamos ligeiramente este grau, dividindo-o em dois subgraus. O grau IA incluiu pacientes com estreitamento do espaço articular < 25% que a largura do espaço articular teórico e osteófitos menores. O grau IB incluiu pacientes com estreitamento do espaço articular de 25% a 50% e osteófitos definidos.

Atividade sintomática da OA. Os critérios adicionais de seleção concentraram-se na atividade patológica. Os pacientes tinham que apresentar OA ativa com continuidade de pelo menos seis meses e que produzia dor, de maneira regular, por pelo menos três meses antes do estudo. A OA sintomática foi definida pela necessidade de tomar AINEs para reduzir os sintomas, dor espontânea classificada pelo paciente em ³ 30mm em uma escala visual analógica de 100 mm (EVA)(17) e índice funcional de Lequesne (IFL) ³ 4 e £ 14(18). Foram excluídos do estudo os pacientes que apresentavam uma enfermidade clínica concomitante grave, OA secundária conforme definido pelo ACR(14,15), substituição total do quadril ou joelho planejada nos oito meses subseqüentes, grau radiográfico IA (estreitamento do espaço articular < 25%) ou grau IV (completo estreitamento do espaço articular e erosão óssea subcondral), suposição de OA rapidamente destrutiva, OA levemente sintomática, qualquer injeção de esteróide intra-articular (IA) durante o mês anterior ao estudo, sinoviortese durante os três meses anteriores ao estudo, ou tratamento com outra "droga sintomática de ação lenta para OA", como o sulfato de condroitina, oxaceprol ou diacereína.

Antes de entrar no estudo os pacientes submeteram-se a um intervalo ("washout") de 15 dias sem qualquer AINE ou analgésico, com exceção do acetaminofeno (dose diária máxima de 3 g), que foi permitido até 12 horas antes do início do estudo. Após entrar no estudo a ingestão de AINE (ou analgésico) foi permitida, se considerada necessária. O AINE tinha que ser escolhido em uma lista definida de 8 AINEs para a qual havia disponível uma tabela de doses equivalentes: doses diárias de 300 mg de flurbiprofeno, 2.400 mg de ibuprofeno, 150 mg de indometacina, 300 mg de cetoprofeno, 1.100 mg de naproxeno sódico ou 1.000 mg de naproxeno, 20 mg de piroxicam e 20 mg de tenoxicam foram consideradas equivalentes a 150 mg de diclofenaco. Desenho do estudo. Este foi um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, grupo-paralelo e multicêntrico com duração de oito meses, sendo um período de tratamento de seis meses e um acompanhamento pós-tratamento de dois meses, conduzido por 45 reumatologistas em cinco regiões diferentes da França. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Ethics Review Board of Midi-Pyrénées (Toulouse, França) e foi supervisionado por um Comitê Científico que também foi responsável, durante todo o estudo, pela validação cega de todas as fichas clínicas (ou seja, decidir se estavam de acordo com os requisitos do estudo e, do contrário, qual a decisão a tomar referente à análise estatística), antes de ser realizada a análise.

Administração da droga e terapias concomitantes. Após a confirmação de que os pacientes preenchiam os critérios de seleção e inclusão, e após a obtenção de consentimento informado por escrito, os pacientes foram designados de forma randomizada a um dos dois grupos de tratamento: um grupo recebeu cápsulas de 300 mg de IAS (Piascledine 300; Pharmascience Laboratories, Courbevoie, França), o outro recebeu cápsulas de placebo. IAS e placebo foram fornecidos em cápsulas codificadas, não identificáveis, para administração oral. Cada paciente tomou uma cápsula por dia durante seis meses. A randomização foi previamente realizada por um estatístico independente em blocos de quatro; cada investigador recebeu quatro unidades de tratamento contendo duas de IAS e duas de placebo. Os investigadores incluíram os pacientes no estudo em ordem randomizada.

Os AINEs (ou analgésicos) foram permitidos após a entrada no estudo. O consumo exato foi registrado pelo paciente, usando um diário de auto-relato. O investigador calculava e registrava, em seguida, a ingestão para o período de tempo desde a última visita. As injeções de esteróides deveriam ser evitadas durante o período de tratamento; entretanto, em casos de absoluta necessidade, conforme determinada pelo investigador, um paciente podia receber uma injeção IA no joelho. Não foram permitidas outras "drogas de ação lenta para OA". Todas as outras medicações concomitantes para várias doenças clínicas foram permitidas durante o estudo, as drogas e doses diárias foram registradas.

Avaliação clínica. As avaliações clínicas para parâmetros de eficácia e segurança foram feitas pelo mesmo investigador para cada paciente nos meses 1, 2, 4, 6 e 8.

Avaliação de eficácia. O principal critério de eficácia foi a mudança no escore do IFL (questionário de 10 itens administrado pelo investigador referente a dor e deficiência funcional nas atividades diárias, com escore de 0-24) a partir do início do estudo até o mês 6. As avaliações secundárias do resultado a cada visita incluíram 1) dor espontânea global, em uma EVA de 100 mm; 2) incapacidade funcional geral, em uma EVA de 100 mm; 3) necessidade e consumo quantitativo de AINEs, usando um escore de equivalência para transformar em miligramas de diclofenaco; e 4) uso de analgésicos. No final do estudo, as avaliações globais do paciente e do médico foram classificadas em uma escala verbal de 5 pontos. A avaliação do paciente foi classificada de 1-5 de acordo com as declarações "Eu me sinto muito melhor"; "Eu me sinto melhor"; "Não houve diferença"; "Eu me sinto pior"; ou "Eu me sinto muito pior". A avaliação do médico foi classificada de 1-5 conforme determinações de "melhora acentuada", "melhora leve", "sem alterações", "ligeira piora" ou "piora acentuada".

Avaliação de segurança. A segurança foi avaliada de acordo com: 1) a incidência e o tipo de efeitos adversos em cada grupo; e 2) a taxa de descontinuidade devido a reações adversas.

Adesão. A adesão foi avaliada indagando ao paciente a cada visita: "Você tomou toda a medicação do estudo?" e fazendo a contagem do número de cápsulas que retornaram.

Análise estatística. Tamanho da amostra. O tamanho de amostra necessário foi calculado antes do estudo, com base no critério principal de mudança no escore do IFL. Sua sensibilidade à mudança e variação é conhecida de trabalhos anteriores publicados que usaram este índice como a avaliação principal de resultado(19-22). Esperando uma média de diferença intergrupos no mês 6 de 1,8 no escore do IFL em favor do grupo IAS, um desvio padrão da distribuição do escore do índice de 3,0, uma taxa de descontinuidade antecipada de 20% dos pacientes durante o estudo, um nível alfa de 0,05 e um nível beta de 0,10 proporcionando uma potência estatística de 0,90, a estimativa de tamanho de amostra necessário foi de 150 pacientes (75 por grupo). Decidiu-se recrutar 160 pacientes.

Dados demográficos e estado inicial dos pacientes. Todos os pacientes que foram randomizados para o estudo foram avaliados. Os dois grupos de pacientes foram comparados à entrada do estudo quanto à demografia, história de OA e valores iniciais das avaliações de resultado, usando o teste t de Student para variáveis contínuas e o teste do qui-quadrado para variáveis não contínuas.

Análise de eficácia. A análise principal foi realizada sobre as avaliações de resultado no mês 6. A análise primária foi do tipo "intenção de tratar" (intention-to-treat), levando em consideração todos os pacientes randomizados e utilizando o método da última observação realizada (UOR) como o ponto final. Procedeu-se a uma análise secundária dos pacientes que preencheram os requisitos do protocolo e que ingeriram a droga do estudo até o mês 6, a fim de garantir que os resultados não eram diferentes daqueles da análise de "intenção de tratar" (intention-to-treat). A partir desta análise foram excluídos todos os pacientes que apresentavam um desvio importante do protocolo, conforme determinado pelo Comitê Científico após a revisão do caso.

Com base na comparabilidade dos dois grupos no início do estudo, a análise de eficácia foi realizada utilizando um modelo de análise de covariância (ANCOVA), sendo os valores basais covariados para o escore do IFL, a dor pela EVA e a avaliação de incapacidade global pela EVA, levando em consideração os fatores do tratamento e a localização da OA e sua eventual interação. Todos os testes foram de duas pontas, no nível de significância de 5%, e foram determinados intervalos de confiança (IC) no nível de 95%. Estes parâmetros de resultado foram analisados secundariamente, utilizando todos os seis pontos temporais. Os valores P proporcionados pelo último são apenas indicativos. Considerando a multiplicidade das visitas e dos testes, procedeu-se a uma análise de variância com medidas repetidas ao longo do tempo, utilizando contrastes polinomiais. Para os parâmetros de avaliação de eficácia de categoria ordinal (avaliação de eficácia global pelo paciente e pelo investigador), foi utilizada uma abordagem de Cochran-Mantel-Haenszel, também levando em consideração o fator de localização da OA. Como sua distribuição não era normal, o consumo de AINEs transformado em miligramas de diclofenaco equivalentes foi analisado utilizando um método não paramétrico. A comparação intergrupos foi calculada pelo método estatístico de Van Elteren(23), levando em consideração o efeito de localização da OA. Foram comparadas as porcentagens de indivíduos que tomaram AINEs.

A fim de realizar uma análise da taxa de sucesso, o sucesso foi definido a priori, conforme a melhora clínica considerada relevante para pacientes individuais com OA, como uma melhora ³ 30% no escore do IFL e uma redução ³ 50% da intensidade da dor pela EVA no mês 6, comparado com os valores iniciais. Foi examinado o tempo para obter o sucesso do tratamento. Foram realizados um teste de graduação-log (log-rank) para comparar as curvas dos grupos IAS e placebo e uma análise Cox de risco proporcional ajustado para os valores iniciais de dor e incapacidade.

RESULTADOS

Características demográficas dos pacientes do estudo. Cento e sessenta e quatro pacientes foram incluídos no estudo entre junho de 1993 e março de 1994: 118 mulheres, 46 homens, idade média +/- DP (desvio padrão) 64,1 +/- 7,5 anos (variação 46-79), 114 com OA de joelho e 50 com OA de quadril.

Figura 1 - Diagrama de fluxo dos pacientes que participaram deste estudo. R = randomizados; IAS = insaponificáveis de abacate e soja.

As características dos pacientes ao entrarem no estudo foram resumidas na Tabela 1. São mostrados os dados da população de pacientes como um todo, pois não foi encontrada nenhuma diferença entre os pacientes com OA de quadril e aqueles com OA de joelho, exceto pelo tipo de manifestação da doença: um número maior de pacientes com OA de quadril relataram a ocorrência de crises seguidas de retorno a uma condição de dor crônica. Não houve diferenças entre os grupos estatisticamente significativas para as características demográficas, história de OA ou quadro clínico no início do estudo.

Vinte pacientes (12,2%) foram descontinuados prematuramente do estudo, durante o período de tratamento (10 de cada grupo), restando, portanto, 144 pacientes para a análise do grupo que completou o estudo no mês 6; mais 5 pacientes no grupo placebo retiraram-se entre o mês 6 e o mês 8. A taxa final de descontinuidade foi inferior à proporção prevista de 20%.

As razões para a retirada do estudo foram as seguintes: decisão do paciente em 13 casos (4 recebendo IAS e 9 recebendo placebo), 12 dos quais motivados por falta de eficácia (4 recebendo IAS e 8 recebendo placebo; 2 do grupo IAS foram submetidos a artroplastia de quadril e 3 do grupo placebo tiveram substituição total do joelho); doença concomitante grave em 6 casos (2 recebendo IAS e 4 recebendo placebo); efeitos colaterais em 4 casos (3 recebendo IAS e 1 recebendo placebo); e 1 caso (recebendo placebo) de OA do quadril rapidamente destrutiva que exigiu a substituição total desta articulação. Um paciente do grupo IAS foi perdido no período do acompanhamento.

* As variáveis contínuas estão expressas como a média +/- DP; as variáveis não contínuas estão expressas como o número e/ou porcentagem de pacientes. IAS = insaponidicáveis de abacate e soja.

Houve 14 violações do protocolo referentes aos critérios de inclusão no estudo, 3 das quais foram consideradas importantes (3 pacientes com grau IV de Kellgren-Lawrence), e 27 violações causadas pelo uso de um tratamento concomitante não autorizado, principalmente injeções IA de esteróides, que foram duas vezes mais freqüentes em pacientes com OA de joelho recebendo placebo do que naqueles recebendo IAS (14 pacientes [17,7%] e 6 pacientes [7,1%], respectivamente). Entretanto, foi permitido que os pacientes que receberam uma única injeção IA na articulação sob avaliação continuassem no estudo (como especificado na seção Pacientes e Métodos), e também foram mantidos na análise estatística principal. Quinze violações foram consideradas relevantes pelo Comitê Científico em sua reunião realizada no início de 1995: 4 no grupo IAS e 11 no grupo placebo. Isto levou à exclusão destes pacientes da análise que incluiu o grupo que seguiu o estudo "conforme o protocolo", o que deixou 132 pacientes disponíveis (71 no grupo IAS e 61 no grupo placebo) para esta análise. A aderência ao tratamento foi considerada "boa" pelos investigadores em > 95% dos pacientes.

Resposta ao tratamento. Os resultados foram semelhantes nas duas análises estatísticas (análise do grupo "intenção de tratar" [intention-to-treat] com o método da UOR e análise dos pacientes que completaram o tratamento). Devemos examinar principalmente os resultados da análise realizada com todos os pacientes que entraram no estudo e tiveram pelo menos uma avaliação durante o tratamento (n = 162). Já que nenhuma interação foi detectada entre o fator localização da OA (joelho ou quadril) e o efeito do tratamento, isso possibilita estudar a resposta global ao tratamento na população total. Para essa finalidade foi atribuído um "peso" similar para cada localização da OA. As alterações que ocorreram em cada parâmetro avaliado entre o início do estudo e o final do período de tratamento estão apresentadas na Tabela 2, divididas por grupo.

Esta análise mostra uma melhora significativamente mais pronunciada no grupo IAS em todos os parâmetros de resultado, em comparação ao grupo placebo. Foi observada uma redução significativa do escore médio do IFL no grupo IAS no mês 6, em comparação com o escore inicial e com o grupo placebo (-2,9 início do estudo versus mês 6, comparado com -0,5 no grupo placebo; -2,1 para a diferença intergrupos, que é estatisticamente significativa com P < 0,001 [IC 95% -3.2, - 1.0]). É interessante notar que esta diferença intergrupos no mês 6 foi maior que a diferença esperada de 1,8, que foi utilizada para calcular o tamanho necessário da amostra.

*Exceto onde indicado de outra forma, os valores representam a média +/- SEM. IAS = insaponificáveis de abacate e soja; IC 95% = intervalo de confiança de 95%; OA = osteoartrose; EVA = escala visual analógica (100 mm); AINE = droga antiinflamatória não esteroidal. ** Análise estatística por análise de covariância, ajustada para o efeito localização da OA. *** Análise estatística pelo teste de Mantel-Haenszel, ajustada para o efeito localização da OA.

* Exceto quando indicado de outra forma, os valores são a média ± SEM. IAS = insaponificáveis de abacate e soja; IC 95% = intervalo de confiança de 95%; OA = osteoartrose; EVA = escala visual analógica (100 mm). ** Análise estatística por análise de covariância, ajustada para o efeito de localização da OA.

* Os valores representam o número (%) de pacientes com osteoartrose (OA) que tomaram drogas antiinflamatórias não esteroidais (AINEs). IAS = insaponificáveis de abacate e soja.

** Comparações entre os grupos pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel, ajustado para o fator localização da OA. Análise do índice de sucesso. A análise do índice de sucesso fornece resultados expressos em termos das porcentagens de pacientes que experimentaram redução clinicamente relevante da dor e deterioração funcional entre o início do estudo e o mês 6. Tal melhora foi definida como uma diminuição de no mínimo 30% no escore do IFL e 50% na avaliação da dor (pela EVA), em relação ao início do estudo. Esta análise confirmou a superioridade sintomática dos IAS sobre o placebo: 39% dos pacientes do grupo IAS poderiam ser considerados sucessos no mês 6, comparado com 18% do grupo placebo (P < 0,01), e 48% contra 26%, respectivamente, no mês 8 (P = 0,001), 2 meses após o término do tratamento.

A Figura 2 mostra o tempo para o sucesso do tratamento, apresentado em formato de tabela-vida conforme estimado pelo método de Kaplan-Meier, para pacientes com OA de joelho e OA de quadril combinados. A comparação das curvas (teste log-rank) confirma a superioridade estatística dos IAS sobre o placebo (P = 0,02 para OA de joelho; P < 0,001 para OA de quadril). Uma análise Cox dos riscos proporcionais mostrou que o tempo para o sucesso do tratamento não dependeu dos níveis iniciais de dor e incapacidade. Perfil cinético clínico. O perfil cinético clínico pode ser observado na Figura 2 e nas curvas de alterações das variáveis de avaliação clínica ao longo do tempo (Figura 3). Esta análise secundária usando todos os 6 pontos temporais foi realizada de acordo com um modelo ANCOVA. Os valores de P para as comparações intergrupo em cada tempo são fornecidos com finalidade indicativa, pois é sabido que a multiplicidade de comparações estatísticas diminui o nível de significância estatística. Esta análise mostra que o grupo placebo melhorou ligeiramente durante o estudo.

Entretanto, os pacientes que receberam placebo melhoraram apenas durante os dois primeiros meses do estudo e, então, permaneceram inalterados. Inversamente, a melhora nos pacientes IAS foi observada durante todos os6 meses do estudo, com persistência da eficácia sintomática durante o período de dois meses após o tratamento.

Figura 2 - Índice de sucesso, definido como uma melhora ³ 30% no índice funcional de Lequesne e uma redução ³ 50% no nível de dor pela escala visual analógica de 100 mm, em comparação com o estado no início do estudo. A osteoartrose estava localizada no quadril ou no joelho. IAS = insaponificáveis de abacate e soja

Figura 3 - Alteração média ao longo do tempo nas variáveis clínicas: pontuação no índice funcional de Lequesne, dor pela escala visual analógica (EVA) de 100 mm e incapacidade funcional global pela EVA de 100 mm, em cada grupo de tratamento. A análise foi realizada em 162 pacientes que tiveram no mínimo 1 avaliação enquanto submetidos ao tratamento. IAS = insaponificáveis de abacate e soja; D0 = dia 0; M1, M2, M4, M6 e M8 = meses 1, 2, 4, 6 e 8, respectivamente.

As diferenças entre os grupos referentes à pontuação no IFL, dor (pela EVA) e incapacidade funcional (pela EVA) ficaram estatisticamente significativas a favor dos IAS entre o mês 2 e o mês 4. O efeito benéfico persistiu até o mês 8. Pode-se deduzir dessas constatações que os IAS possuem início de ação lento, começando após o mês 2, que o efeito aumenta até o mês 6 e que parece persistir por no mínimo dois meses após a interrupção do tratamento.

Avaliação da segurança. Não ocorreu nenhuma reação adversa grave durante o estudo, com exceção de um caso de hemiplegia no grupo IAS. Tal fato deu-se em um paciente com histórico de doença cardiovascular grave e enfermidades concomitantes, não estando relacionado ao tratamento. Vinte e três pacientes (27,4%) no grupo IAS e 20 pacientes (25,6%) no grupo placebo (de 84 e 78 pacientes disponíveis para análise) comunicaram 33 e 25 reações adversas, respectivamente, diferença que não foi estatisticamente significativa. Essas reações adversas eram as normalmente esperadas, sendo as mais freqüentes sintomas gastrointestinais, neurológicos, gerais e cutâneos. Cinco pacientes do grupo IAS (6%) e dois do grupo placebo (2,6%) retiraram-se do estudo por causa de um evento adverso. Três pacientes do grupo IAS interromperam temporariamente o tratamento por 3, 7 e 22 dias, respectivamente.

As causas para descontinuidade de pacientes no grupo IAS foram o caso acima mencionado de hemiplegia e um caso de lombalgia inferior mecânica (consideradas como doenças intercorrentes), um caso de eczema, um caso de febre associada com enxaqueca e um caso de gastralgia e dor de cabeça associada (considerados como efeitos colaterais). Outras reações adversas no grupo IAS foram distúrbios gástricos (n=5), pirose (n=1), náusea (n=1), vômito (n=1), colite febril (n=1), cefaléia (n=2), sonolência (n=2), síndrome gripal (n=2), alergia (n=1), urticária (n=1) e prurido (n=2). A intensidade dessas reações adversas foi considerada "leve" ou "moderada" em 79% dos casos e a relação com a droga do estudo foi considerada "excluída" ou "duvidosa" em 88% dos casos, "possível" em 9% e "certa" em apenas 3%. A maioria dessas reações resolveu-se espontaneamente. As avaliações globais pelo paciente e pelo investigador mostraram uma tolerabilidade muito boa do tratamento, sem diferenças entre IAS e placebo.

DISCUSSÃO

Este estudo confirma informações anteriores que sugerem a eficácia sintomática retardada e persistente dos IAS no tratamento da OA de joelho e quadril. Os resultados indicam: 1) superioridade clinicamente significativa dos IAS em relação ao placebo ao longo de um período de seis meses, nas principais avaliações de resultados clínicos habitualmente propostas para testar a eficácia de uma droga no tratamento da OA de joelho ou quadril (dor, deterioração funcional, opinião do paciente)(1-3); 2) início de ação lento dos IAS; 3) efeito prolongado dos IAS, que persiste dois meses após o término do tratamento. O efeito prolongado já havia sido observado em um estudo controlado com placebo(13).

Poucos pacientes interromperam o estudo. No entanto, de acordo com o desenho planejado, foram realizadas tanto uma análise do grupo inicialmente proposto para ser tratado (intention-to-treat) quanto uma análise dos pacientes que concluíram o tratamento. Não foi observada diferença entre as duas análises. Os resultados da análise intention-to-treat com os dados da UOR são, portanto, apresentados.

Nossos resultados foram significativamente favoráveis aos IAS em todos os parâmetros das comparações entre os grupos realizadas no mês 6, exceto pelo consumo de analgésicos, que foi semelhante nos dois grupos durante o estudo. É interessante notar que esses resultados foram obtidos apesar do fato que mais pacientes no grupo placebo tomaram AINEs (63% versus 48%) e pareceram apresentar um consumo ligeiramente mais elevado, embora o consumo de AINEs tenha sido estatisticamente comparável nos dois grupos na visita de triagem, antes do período de washout. Isso indica que os IAS poderiam ajudar a reduzir o consumo de AINEs por pacientes com OA sintomática.

Observando as modificações nos diferentes parâmetros clínicos ao longo do tempo (mostradas na Figura 3), pode-se verificar que o efeito dos IAS começou após dois meses de tratamento. O "platô" de eficácia parece ser alcançado entre o mês 2 e o mês 4. O efeito continuou após a suspensão do tratamento. Embora a multiplicidade de comparações estatísticas realizadas nos 6 pontos temporais possa reduzir o nível de significância estatística, as comparações entre os grupos tornaram-se significativas após o mês 2 para quase todos os parâmetros. O nível de eficácia é sempre um ponto muito delicado de avaliar, pois a referência (aqui, o placebo) é relativa. Devido a esta dificuldade, os resultados obtidos com os IAS neste estudo foram superiores à diferença intergrupos esperada que havia sido anteriormente considerada como clinicamente relevante e interessante para os pacientes, embora nenhum autor tenha ainda validado a diferença entre pacientes com OA tratados e não tratados que seria vantajosa com relação ao índice de Lequesne.

Os resultados pareceram ser melhores nos pacientes com OA de quadril em quase todas as comparações entre os grupos. Não temos uma explicação clara para esta observação, que pode não ser devido ao acaso. A única pequena diferença na situação clínica inicial entre os pacientes com OA de joelho e OA de quadril se referia ao tipo de evolução da doença. Na OA de joelho, a doença se manifestava mais freqüentemente através de crises com intervalos sem dor, enquanto na OA de quadril muitas vezes a doença tinha características crônicas. O tratamento com IAS é mais eficaz na OA permanente e cronicamente dolorida? Nossos dados não respondem esta pergunta. Quase duas vezes mais pacientes com OA de joelho no grupo placebo do que no grupo IAS receberam uma injeção IA de esteróides. Esta proporção mais elevada de pacientes que receberam esteróides IA no joelho avaliado durante o período de tratamento poderia explicar parcialmente o efeito menos pronunciado dos IAS observado na OA de joelho, embora a eficácia exata dos esteróides IA na OA permaneça controversa(24). Seu benefício, contudo, parece ser pequeno e de curta duração (1-2 semanas).

Outro ponto a ser ressaltado é o efeito escasso e relativamente curto do placebo, observado neste estudo. Atualmente, falta-nos uma estimativa clara do efeito do placebo na OA. Todavia, vários autores concordam que qualquer cuidado administrado aos pacientes de OA, incluindo informações simples sobre a doença ou telefonemas regulares de serviços de apoio, pode melhorar o quadro clínico(25-29). Isso deve ser levado em conta ao analisar os resultados de estudos clínicos controlados em OA.

Uma das constatações mais interessantes deste estudo é a taxa de sucesso, embora não exista até agora uma norma padrão estabelecida para definir o sucesso ou fracasso de um tratamento em pacientes com OA (veja ref. 1). Entretanto, o índice de sucesso terapêutico é uma das melhores formas de expressar resultados clínicos, se a análise foi precisamente definida de início pelo protocolo. Neste estudo, o critério pré-definido para uma resposta significativa (sucesso = melhora ³ 30% na pontuação do índice de Lequesne e melhora ³ 50% da dor pela EVA em comparação com a condição inicial) foi bastante rígido, mais rígido, por exemplo, que uma outra definição de melhora terapêutica estabelecida em um estudo anterior publicado em OA(22). De acordo com a nossa definição, 39% dos pacientes que receberam IAS poderiam ser considerados "bem-sucedidos" ao final do tratamento (mês 6) e aproximadamente a metade deles manteve esses resultados no final do período de acompanhamento (mês 8).

A segurança pôde ser considerada boa, pois não ocorreram efeitos colaterais graves e não houve diferença entre IAS e placebo neste estudo. Ainda permanece obscuro qual(is) é(são) o(s) componente(s) dos IAS responsável por sua ação. Quase não existe vitamina E na fração de abacate (< 1%). Os tocoferóis representam cerca de 10% da fração de soja. A experiência atual de várias equipes de pesquisadores indica que não há correlação entre a atividade farmacológica de qualquer das frações individuais e aquela dos IAS totais. Não parece que um dos componentes, abacate ou soja, seja o mais eficaz. À luz do nosso presente conhecimento, os IAS (em sua proporção definida) funcionam como uma mistura sinérgica e sua eficácia deve ser multifatorial.

A abordagem médica da OA é, no momento, objeto de debate intenso, principalmente no que diz respeito às drogas propostas para o seu tratamento(25-27). Muitos autores pensam que deveríamos reconsiderar o uso de AINEs e analgésicos na OA. As drogas para o tratamento da OA foram classificadas recentemente segundo seu efeito modificador da estrutura e/ou dos sintomas(1,2). Para as drogas que atuam sobre os sintomas é necessário estudar o início e duração do efeito. Nossos resultados mostram que os IAS devem ser considerados uma droga modificadora de sintomas, de ação lenta e que possui efeito persistente.

Dadas essas informações, qual seria o lugar dos IAS no algoritmo do tratamento da OA? Como os IAS agem sobre os sintomas, eles poderiam ser utilizados no tratamento de todos os pacientes sintomáticos, especialmente aqueles que tomam AINEs ou analgésicos regularmente, a fim de reduzir o consumo desses medicamentos e sua toxicidade potencial. Adicionalmente, além das outras ferramentas terapêuticas habituais, os IAS podem ser igualmente úteis, quando prescritos antes dos AINEs, para retardar a atividade sintomática da doença. Não foram feitas radiografias no presente estudo. Assim, ainda não sabemos se os IAS possuem também propriedades modificadoras de estrutura, como foi recentemente sugerido por um estudo radiológico piloto, que avaliou um subgrupo de pacientes com estreitamento avançado do espaço articular do quadril (£ 2,45 mm no estado inicial), acompanhados por dois anos(30). São necessários estudos adicionais e mais prolongados com os IAS para esclarecer esta questão.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à Pharmascience Laboratories, Courbevoie, França, pelo financiamento deste estudo. Somos gratos ao Dr. H. Caspard, pela assistência útil durante a análise estatística, e à Sra. Dorine Broneerpela leitura do manuscrito. Agradecemos também calorosamente a todos os reumatologistas que participaram deste estudo: em Paris, Drs. Lydia Arabian, Sylvie Phillipe Gibeault, Eric Gilbert, Michèle Khayat, Didier Leclère, Antoine Lopez, Jean Paul Preziosi, Patricia Winkler e Arthur Wulwik; em Caen, Drs. Xavier Cornille, Françoise Courtheoux, Claude Dapogny, Jean-Paul Henri, Bernard Mauger e Phillipe Scentenac; em Rouen, Drs. Pascal Bennet, Jean-Jacques Châtel, Bertille Derumeaux, Claude Hermier, Pascal Etos e Maurice Ythier; em Toulouse, Drs. Francis Bataille, Jean-François Cerles, Jacques Duboureau, Michel Gasc, Cartherine de Guembecker, Michèle Jung-Rosenfarb e Michel Laroche; e em Tours, Drs. Claude Amoudry, Christan Bouvier, Philliipe Groupille, Joel Hautin, Jacques Lecureuil, Claude Neveur, Anne Phan Van, Christine Saudeau, Dominique Soutif e Phillipe Tauveron.

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