ÿþ<!-- Site desenvolvido por Node 1 Interactive, divisão da Node 1 Internet --> <!-- Tel. (55)(11)5092-6040 - Fax. 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<title>- CERIR</title> </head> <body background="images/bg.gif" topmargin="0" leftmargin="0" rightmargin="0" marginwidth="0" marginheight="0"> <!---banner e logos---> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="730" align="center"> <tr> <td colspan="3"><img src="images/x.gif" height="2"></td> </tr> <tr> <td width="17%" align="center" valign="middle"><img src="images/cerir.gif" width="133" height="72"></td> <td width="65%" align="right" valign="middle"><img src="images/node.gif" width="468" height="60" border="1"></td> <td width="16%" align="center" valign="middle"><img src="images/reumatologia.gif" width="80" height="80"></td> </tr> </table> <!---tabela grande---> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="700" align="center"> <tr> <td colspan="2" bg colro="red"><img src="images/x.gif" height="1" width="11"><img src="images/carta1.gif" width="24" height="4"></td> </tr> <tr> <td colspan="2"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="700" align="right"> <tr> <td align="center" bgcolor="black"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="698" align="center"> <tr> <td background="images/bg_barra.gif"><img src="images/x.gif" height="26" width="10"><a href="../../fale.htm"><img src="images/carta.gif" border="0" width="38" height="26"></a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"><img src="x.gif" height="5" width="1" border="0"></td> </tr> </table> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="700" align="center"> <tr> <td align="left" valign="top" width="22%"> <!---Menu da esquerda---> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="150" align="left"> <tr> <td height="1"><img src="images/xb.gif" width="150" height="1"></td> </tr> <tr> <td bgcolor="black"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="148" align="center" bgcolor="white"> <tr> <td><img src="x.gif" width="1" height="3"></td> </tr> <tr> <td> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="144" align="center"> <tr> <td align="center" valign="middle" bgcolor="black"> <table cellpadding="2" cellspacing="1" border="0" width="144" align="center"> <tr> <td bgcolor="#3366cc"><a class="white">&nbsp;Menu</a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td><img src="images/x.gif" height="4"></td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../artigos.htm">&nbsp;" Artigos</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../banco.htm">&nbsp;" Banco de Imagens</a></td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../forum/cadastro.asp?forum=">&nbsp;" Cadastramento</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../congressos.htm">&nbsp;" Congressos e Eventos</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../corpo.htm">&nbsp;" Corpo Clínico</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../forum/index.asp">&nbsp;" Fórum</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../links.htm">&nbsp;" Links</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../novidades.htm">&nbsp;" Novidades Científicas</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../membros.htm">&nbsp;" Membros do CERIR</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../indice.htm">&nbsp;" Revista de &nbsp;&nbsp;&nbsp;Reumatologia</td> </tr> <tr> <td align="center"><img src="images/x.gif" height="2"></td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td height="1"><img src="images/xb.gif" width="150" height="1"></td> </tr> <tr> <td align="center"><img src="images/menubar.gif" width="114" height="8"></td> </tr> <!-- <tr> <td align="center"><a href="http://www.vioxx.com.br/" target="_blank"><img src="images/gavioxx.gif" width="120" height="60" border="0"></a></td> </tr> --> <tr> <td align="center"><img src="images/menubar.gif" width="114" height="8"></td> </tr> <tr> <td align="center"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="80%" align="center"> <tr> <td bgcolor="black"> <table cellpadding="2" cellspacing="1" border="0" width="100%" align="center"> <tr> <td bgcolor="#cccccc" align="center"><a href="http://www.node1.com.br/interactive/" target="_blank" style="text-decoration:none"><img src="images/bt-node.gif" height="31" width="88" border="0"></a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td align="center"><img src="images/menuend.gif"></td> </tr> </table> </td> <td valign="top" align="right"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="540" align="right"> <tr> <td height="1"><img src="../images/xb.gif" width="540" height="1"></td> </tr> <tr> <td bgcolor="black"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="538" align="center" bgcolor="white"> <tr> <td><img src="../images/x.gif" height="3" width="1"></td> </tr> <tr> <td> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="99%" align="center"> <tr> <td align="center" valign="middle" bgcolor="black"> <table cellpadding="2" cellspacing="1" border="0" width="100%" align="center"> <tr> <td bgcolor="#ffcc66" align="center"><a class="black"><b>Temas de Reumatologia Clínica </b></a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td valign="top"> <table cellpadding="4" cellspacing="0" border="0" width="528" align="center"> <tr> <td><br> <font face="Arial" size="3" color="black"> <center><b>Mensagens do Boletim sobre Doenças Reumáticas (Arthritis Foundation) - Patogenia da Arterite de Células Gigantes</b> </center> </font> <br> <table cellpadding="5" cellspacing="0" border="0" width="99%" align="center"> <tr> <td align="left" valign="top" width="50%"> <p align="justify"> <font color="black" size="2"> <b>Weyand CM & Goronzy JJ </b></font><br> <font face="Arial" size="1" color="black"> <br>Bull Rheum Dis, 51(8):1-8, 2002 Versão: Laura Nascimento Tavares <br>Médica assistente do Serviço de Reumatologia Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo "Francisco Morato de Oliveira" (HSPE-FMO). <br>Membro do Conselho Editorial de "Temas de Reumatologia Clínica". </font><br> <font face="Arial" size="2" color="black"> <p> <b>Introdução</b> <p> A arterite de células gigantes (ACG) é uma vasculopatia inflamatória temida pelo seu potencial de causar cegueira, total e irreversível. A inflamação vascular está associada com uma síndrome inflamatória sistêmica que resulta em sintomas constitucionais e elevados níveis de sedimentação eritrocitária, de proteína C-reativa e de IL-6. A arterite de células gigantes tem sido classificada como emergência oftalmológica primária porque é essencialmente a única síndrome na qual o diagnóstico imediato e o tratamento podem evitar a cegueira. <p> A ACG tem muitas características que a diferenciam de outras vasculites e síndromes auto-imunes. Estas características incluem: 1- o envolvimento territorial de certos leitos vasculares, apesar da natureza sistêmica da arterite - ramos extracraniais da carótida e porções distais das artérias subclávias são preferencialmente envolvidos; 2- a distribuição não-randômica da incidência em distintas localizações geográficas e populações, a qual mais comumente reflete fatores de suscetibilidade genética; 3- a sensibilidade explícita a glicocorticóides imunossupressores, o que enfatiza o papel do sistema imunológico na patogênese; e 4- a relação estrita com a idade, a qual restringe a doença a indivíduos com 50 anos ou mais. A idade é o fator de risco isolado mais importante para ACG, provavelmente devido às modificações relacionadas a idade, do sistema imunológico, que predispõem os indivíduos ao desenvolvimento de inflamação granulomatosa na parede de vasos selecionados. <p> <b>Patologia arterial na ACG</b> <p> As complicações temidas do componente arterial da ACG são resultantes da isquemia tecidual. Neuropatia isquêmica óptica, causada pelo envolvimento arterial do território da artéria oftálmica, é a causa da perda parcial ou completa da visão. Isquemia hipóxica resulta de vasculopatia oclusiva luminal. Não existe evidência de oclusões trombóticas participando do evento. Mais propriamente, a lesão criminosa tem sido identificada como uma rápida, concêntrica e, freqüentemente, determinando hiperplasia completa da íntima. Então, o crescimento da camada íntima e não necrose da artéria é o evento patológico crítico. Da mesma forma, hemorragia de artérias de médio calibre não é vista na ACG, e a formação de aneurisma, que caracteristicamente complica outros tipos de vasculites, é limitada à aorta. <p> A reação hiperplásica da íntima é facilitada pela proliferação de miofibroblastos. Componentes moleculares envolvidos na formação da hiperplasia da íntima têm sido identificados nas lesões da ACG. Mais importante é a expressão tecidual de fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF), correlacionada com a ausência ou presença de complicações isquêmicas, sugerindo que este fator de crescimento tem um papel direto no controle da proliferação dos miofibroblastos. <p> Hiperplasia da íntima não pode ocorrer a menos que um novo tecido em desenvolvimento esteja suprido por oxigênio. Em artérias normais, a parede é relativamente avascular. Apenas a adventícia possui uma rede de capilares de vasa vasorum. Normalmente, a túnica média recebe oxigênio por difusão tanto do lúmen quanto da adventícia. A hiperplasia intimal na ACG está rigorosamente associada com neo-angiogênese. Novos capilares têm sido encontrados (em duas localizações). Observa-se um rigoroso anel de microvasos formando-se no terço proximal da íntima hiperplásica; em adição, aparecem capilares invadindo a camada média. Capilarização da média é um processo bem menos organizado. Possíveis origens dos precursores das células endoteliais incluem tanto a germinação de vasa vasorum existente como a circulação de precursores de células endoteliais. <p> A formação de uma camada da íntima estenosando a luz não é o único padrão de resposta na ACG, pois um subgrupo de enfermos não apresenta evidência clínica de isquemia tecidual. Nestes pacientes, o fluxo luminal na artéria temporal é mantido e a proliferação da íntima permanece mínima. Embora não esteja claro o quanto a artéria temporal seja representativa do total de vasos afetados, evidências preliminares sugerem que a patologia da camada íntima da artéria temporal se correlaciona com sintomas clínicos de isquemia, tais como claudicação mandibular, e não com sintomas sistêmicos como cefaléia. Estes achados emprestam forte suporte para o modelo em que existe um espectro de lesões associadas à ACG com hiperplasia da íntima e oclusão luminal, ao lado de baixo grau de espessamento da íntima e de inflamação da parede vascular.<br> Estudos de citocinas em tecido arterial têm demonstrado que artérias com ou sem oclusão da íntima apresentam distinguíveis perfis de marcadores inflamatórios. O perfil associado com hiperplasia desta camada inclui altas concentrações de citocinas de célula T, interferon-gama, enormes concentrações de citocinas derivadas de macrófagos, de interleucina-1 e produção excessiva de PDGF, de fator angiogênico e de fator de crescimento do endotélio vascular. Tecidos com estenose luminal também têm grande probabilidade de ter células gigantes multinucleadas, as quais secretam fator de crescimento do endotélio vascular, o que contribui diretamente para o crescimento tecidual. O interferon-gama pode influenciar diretamente o desenvolvimento de células gigantes multinucleadas, interligando a resposta imune adaptativa com a lesão "criminosa" de hiperplasia da íntima. <p> A natureza da lesão arterial <p> Hiperplasia da íntima ocorre em resposta a uma injúria que ameaça a integridade arterial. Como a injúria arterial é danosa, uma resposta rápida e efetiva tem sido evolutivamente selecionada. É óbvio que a agressão da parede e a oclusão do lúmen é de longe mais efetivas do que o risco de hemorragia. Na ACG, este programa de resposta à injúria é mal-adaptado. Muitos estudos têm fornecido sinais valiosos na natureza da lesão arterial que esclarecem o crescimento rápido e concêntrico da íntima (Tabela 1). <p> Todos os dados disponíveis apontam a camada média como o sítio primário da lesão tecidual. A ACG é uma doença granulomatosa e granulomas têm uma tendência de se formarem na camada lisa muscular e ao longo da lamina elástica interna. A destruição tecidual é preferencialmente encontrada na porção média da parede e ao longo da junção da média com a íntima. Metaloproteinases da matriz (MMPs), enzimas com poder digestivo, têm sido localizadas na infiltrado de macrófagos da média (Tabela 1). <p> O maior mecanismo de dano tecidual na camada média é o estresse oxidativo (Tabela 1). Estudos de perfil genético têm mostrado que famílias de genes que estão associadas com a produção de espécies de oxigênio reativo (ROS) são super-reguláveis nas lesões da ACG. Macrófagos altamente ativados na camada média têm sido identificados como a origem dos ROS. Como conseqüência do ataque oxidativo, aldeídos tóxicos, em particular o 4-hidroxinonenal, são gerados e podem ser detectados em tecidos de artérias temporais afetadas. Peroxidação lipídica de membranas tem sido encontrada não limitada às células próprias das artérias, mas também em células invasoras e em macrófagos. A conseqüência do estresse oxidativo na parede do vaso não está precisamente entendida, embora a apoptose de células musculares lisas tenha sido descrita.<br> Uma segunda via relacionada à liberação de agentes oxidativos intermediários de dano tecidual é a formação de resíduos de nitrato de tirosina (Tabela 1). Óxido nítrico em conjunto com os ROS podem alterar proteínas e fundamentalmente afetar a função celular. Nitrotirosina tem sido encontrada em artérias temporais de pacientes com ACG. <p> Resposta imune à lesão arterial <p> Recrutamento de macrófagos para a camada média e sua diferenciação em células altamente ativadas, capazes de liberar radicais destrutivos, é uma parte da reação granulomatosa. Granulomas são microestruturas linfóides dependentes de células T. Nas doenças granulomatosas crônicas, resíduos de tecidos necróticos são circundados por macrófagos altamente ativados seguidos por um anel de células T que regulam a organização e a função efetora dos macrófagos participantes. O infiltrado da parede do vaso é composto de células T-CD4 e macrófagos. Células B são completamente excluídas dos infiltrados vasculíticos. Um pequeno subgrupo de células T-CD4 permanece ativado in situ, como evidenciado pela indução da poderosa citocina, TNF-alfa. Células T CD4 selecionadas proliferam no tecido lesionado para criar clones dominantes. Cada clone expressa receptores antigênicos idênticos em regiões de tecidos, como as artérias temporais direita e esquerda de um mesmo paciente. Esses dados suportam o modelo de doença de resposta adaptativa de célula T encontrada nas camadas das artérias envolvidas (Tabela 2). <p> <hr> <b>Tabela 1 - Mecanismos de lesão tecidual e de proteção na ACG </b> <p> · Metaloproteinases da matriz <br>· Peroxidação lipídica de células da membrana <br>· Apoptose induzida por radicais de oxigênio de células da musculatura lisa <br>· Indução de aldose redutase (enzima desintoxicante) <br>· Nitração protéica de células endoteliais <br>· Secreção de PDGF (proliferação miofibroblástica) <br>· Neo-angiogênese direcionada por VEGF <hr> <p> A resposta adaptativa de células T requer a presença destas nos tecidos linfóides. Semeadura de clones de linfócitos T-CD4 idênticos em tecidos arteriais-alvo produzem fortes evidências para cada um dos mecanismos. Extratos de artérias temporais têm sido usados para dirigir a proliferação de clones de células T derivadas de tecidos, sugerindo que os antígenos que precipitam a resposta adaptativa imune permanecem presentes nas lesões vasculares. Além disso, extratos de tecidos de pacientes são capazes de trazer à tona resposta de célula T, compatível com determinantes antigênicos compartilhados, ao induzir a reação granulomatosa. <p> A resposta imune adaptativa que causa a arterite granulomatosa dispara todas as características do padrão Th1. Interferon-gama é a citocina-chave na ACG (Tabela 2). Níveis teciduais de interferon-gama têm sido correlacionados com o desenvolvimento de oclusão da luz por hiperplasia da íntima. Além disso, amostras de artérias com vasculite subclínica não têm células T produtoras de interferon, suportando a posição crítica de cada célula Th1 no processo de doença. Níveis teciduais de interferon-gama também predizem a formação de células gigantes multinucleadas, em linha com o papel regulatório de células T na emergência dos granulomas. <p> Tem sido sugerido que a ativação de células T no microambiente vascular preferencialmente ocorre na adventícia e não na camada média ou íntima. Biologicamente falando, o centro do granuloma não deveria ser o local ideal para ativação de células T. A adventícia, com acesso natural às células T circulantes, proporciona ótimas condições para o recrutamento de células T e sua ativação. <p> Resposta inflamatória sistêmica <p> Embora a imunopatologia no vaso seja um misto de resposta adaptativa de célula T e formação de granuloma, os eventos que envolvem a inflamação periférica são muito pouco esclarecidos. Na circulação, a resposta imune inata é super regulada (Tabela 2). Monócitos sangüíneos são maturados em células produtoras de citocinas. A anormalidade que tem sido mais estudada é a produção de IL-6. A IL-6 é produzida em grandes quantidades, com níveis séricos muito elevados. A interleucina 6 funciona como um potente indutor de proteínas de fase aguda do soro e, dessa forma, pacientes com ACG têm anormalidades laboratoriais características que indicam a elevação dessas proteínas de fase aguda. Bem conhecidas são as elevações da velocidade de sedimentação eritrocitária e a proteína C-reativa. Supressão da eritropoiese e aumento da circulação de plaquetas também fazem parte da reação de fase aguda. <p> O componente de inflamação sistêmica com estimulação do sistema imunológico inato pode ser estudado em pacientes com polimialgia reumática (PMR), a qual ocorre na mesma população de pacientes de ACG e freqüentemente cursa com vasculite franca. Artérias temporais de pacientes com PMR não apresentam infiltrado microscopicamente identificável. Contudo, elas contêm seqüências específicas de citocinas de células T, IL-2, IL-1 e IL-6. O interferon-gama está caracteristicamente ausente, intensificando a relação entre este produto da célula T e a vasculite granulomatosa. <p> <hr> <b>Tabela 2 - Anormalidades do sistema imune na ACG </b> <p> <b>1. Sistema imune adaptativo</b> <p> · proliferação clonal de célula CD4 na artéria <br>· Formação de granuloma <br>· produção de macrófagos estimuladores de IFN-g <p> <b>2. sistema imune inato</b> <p> · Ativação profunda de monócitos-macrófagos circulantes <br>· Produção de IL-6 <br>· Indução de resposta de fase aguda <hr> <p> Em termos de ativação do sistema imunológico inato na periferia, PMR e ACG são indistinguíveis. Freqüência similar de monócitos circulantes é encontrada. Estas observações suportam a noção que o estímulo inicial do sistema imune inato é compartilhado pelas duas doenças, sendo necessário, mas não suficiente, para induzir o desenvolvimento de uma vasculite completa (Tabela 2). A elevação das proteínas de fase aguda não é, portanto, um evento progressivo da lesão vasculítica, exemplificando as dificuldades do uso de marcadores biológicos para monitorar o sistema imune inato na lesão inflamatória vascular. <P> Alvos moleculares para a terapia <P> O propósito principal de entender a patogênese de uma síndrome é tentar evitá-la ou, no mínimo, tratar a doença. Estudos patogênicos em ACG têm promovido um espectro de vias moleculares que podem ser alvos de novas terapias. <P> Corticóides ainda são os mais indicados para tratar a ACG. A resposta rápida e efetiva dos pacientes com corticóides será difícil de ser alcançada com outras terapias alternativas. No entanto, é oportuno complementar o uso prolongado dos corticóides com medicamentos adjuvantes no sentido de reduzir os bem conhecidos efeitos colaterais destes fármacos hormonais. Além disso, não há evidências de que os corticóides erradiquem a doença, o que é uma das razões pelas quais os pacientes necessitam do uso de imunossupressor por um longo período. Um estudo prospectivo, ao avaliar a terapêutica empregada, mostrou que após um período prolongado de terapia com corticóides, os marcadores de inflamação permaneciam elevados sem tendência de normalização da resposta de fase aguda. <P> Alguns experimentos têm demonstrado que os glicocorticóides atuam na via do fator de transcrição NF-kB e suprimem as interleucinas dependentes, como a IL-1 e IL-6; o interferon-gama foi relativamente poupado mesmo por altas doses de corticóides. De forma surpreendente, o ácido acetilsalicílico (AAS) foi capaz de inibir a produção de interferon-gama nas lesões vasculares. O mecanismo de inibição das citocinas pelo AAS foi independente da inibição da cicloxigenase; por sua vez, o fator de transcrição AP-1, conhecido como controlador da expressão de interferon estava regulado negativamente. A combinação da supressão induzida pelo corticóide do NF-kB com a inibição mediada pelo AAS do fator AP-1, pode sugerir um excelente exemplo de terapia imune complementar na ACG. <P> Com a posição central do interferon-gama facilitando o controle regulatório do sistema imune adaptativo, qualquer agente terapêutico com alvo de ação na produção deste interferon tem um papel no controle da ACG. Nenhum dado está disponível sobre como a produção de interferon pelas células T que infiltram as paredes dos vasos é induzida e mantida. Fatores estimulantes da liberação de interferon podem ser excelentes candidatos para alvos moleculares. <P> O espectro corrente de intervenções terapêuticas na ACG tem ignorado a maior mecanismo de injúria tecidual, a liberação de radicais danosos aos tecidos. A eliminação da fonte celular de cada um dos radicais não parece fácil. No entanto, o bloqueio de suas ações destrutivas ou a amplificação de enzimas desintoxicantes podem ser mais facilmente alcançados. <P> A palavra final se direciona no sentido da prevenção da formação de lesões que causam isquemia. Embora a interrupção da atividade da célula T a das funções efetoras dos macrófagos, possam ajudar neste propósito, as vias moleculares que regulam a hiperplasia da íntima têm um potencial para alvo direto de ação. VEGF é um fator crítico que direciona a capilarização do crescimento da lesão da íntima. Mecanismos antiangiogênicos podem ser explorados no sentido de reduzir o espessamento da íntima. Outros fatores de crescimento, como PDGF, são igualmente importantes como mediadores que devem ser contidos por intervenções terapêuticas efetivas. <p> </font><br> <table border="0" width="40%" align="center"> <tr> <td width="50%" align="center"><a href="home.htm"><img src="images/seta_cima.gif" alt="home" border="0"></td> </p></td> </tr> </table> </p> </td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="99%" align="center"> <tr> <td bgcolor="black"> <table cellpadding="0" cellspacing="1" border="0" width="100%" align="center"> <tr> <td bgcolor="#cccccc" align="center"><a href="javascript:history.back()"><img src="../images/bt-voltar.gif" alt="voltar" border="0" height="9" width="41"></a>&nbsp;&nbsp;&nbsp;<a href="../../index.htm"><img src="../images/bt-home.gif" alt="home" border="0" height="9" width="41"></a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td><img src="../images/x.gif" height="2"></td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td height="1"><img src="../images/xb.gif" width="540" height="1"></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </body> </html>