ÿþ<!-- Site desenvolvido por Node 1 Interactive, divisão da Node 1 Internet --> <!-- Tel. (55)(11)5092-6040 - Fax. 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<title>- CERIR</title> </head> <body background="images/bg.gif" topmargin="0" leftmargin="0" rightmargin="0" marginwidth="0" marginheight="0"> <!---banner e logos---> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="730" align="center"> <tr> <td colspan="3"><img src="images/x.gif" height="2"></td> </tr> <tr> <td width="17%" align="center" valign="middle"><img src="images/cerir.gif" width="133" height="72"></td> <td width="65%" align="right" valign="middle"><img src="images/node.gif" width="468" height="60" border="1"></td> <td width="16%" align="center" valign="middle"><img src="images/reumatologia.gif" width="80" height="80"></td> </tr> </table> <!---tabela grande---> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="700" align="center"> <tr> <td colspan="2" bg colro="red"><img src="images/x.gif" height="1" width="11"><img src="images/carta1.gif" width="24" height="4"></td> </tr> <tr> <td colspan="2"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="700" align="right"> <tr> <td align="center" bgcolor="black"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="698" align="center"> <tr> <td background="images/bg_barra.gif"><img src="images/x.gif" height="26" width="10"><a href="../../fale.htm"><img src="images/carta.gif" border="0" width="38" height="26"></a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"><img src="x.gif" height="5" width="1" border="0"></td> </tr> </table> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="700" align="center"> <tr> <td align="left" valign="top" width="22%"> <!---Menu da esquerda---> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="150" align="left"> <tr> <td height="1"><img src="images/xb.gif" width="150" height="1"></td> </tr> <tr> <td bgcolor="black"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="148" align="center" bgcolor="white"> <tr> <td><img src="x.gif" width="1" height="3"></td> </tr> <tr> <td> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="144" align="center"> <tr> <td align="center" valign="middle" bgcolor="black"> <table cellpadding="2" cellspacing="1" border="0" width="144" align="center"> <tr> <td bgcolor="#3366cc"><a class="white">&nbsp;Menu</a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td><img src="images/x.gif" height="4"></td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../artigos.htm">&nbsp;" Artigos</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../banco.htm">&nbsp;" Banco de Imagens</a></td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../forum/cadastro.asp?forum=">&nbsp;" Cadastramento</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../congressos.htm">&nbsp;" Congressos e Eventos</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../corpo.htm">&nbsp;" Corpo Clínico</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../forum/index.asp">&nbsp;" Fórum</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../links.htm">&nbsp;" Links</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../novidades.htm">&nbsp;" Novidades Científicas</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../membros.htm">&nbsp;" Membros do CERIR</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../indice.htm">&nbsp;" Revista de &nbsp;&nbsp;&nbsp;Reumatologia</td> </tr> <tr> <td align="center"><img src="images/x.gif" height="2"></td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td height="1"><img src="images/xb.gif" width="150" height="1"></td> </tr> <tr> <td align="center"><img src="images/menubar.gif" width="114" height="8"></td> </tr> <!-- <tr> <td align="center"><a href="http://www.vioxx.com.br/" target="_blank"><img src="images/gavioxx.gif" width="120" height="60" border="0"></a></td> </tr> --> <tr> <td align="center"><img src="images/menubar.gif" width="114" height="8"></td> </tr> <tr> <td align="center"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="80%" align="center"> <tr> <td bgcolor="black"> <table cellpadding="2" cellspacing="1" border="0" width="100%" align="center"> <tr> <td bgcolor="#cccccc" align="center"><a href="http://www.node1.com.br/interactive/" target="_blank" style="text-decoration:none"><img src="images/bt-node.gif" height="31" width="88" border="0"></a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td align="center"><img src="images/menuend.gif"></td> </tr> </table> </td> <td valign="top" align="right"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="540" align="right"> <tr> <td height="1"><img src="../images/xb.gif" width="540" height="1"></td> </tr> <tr> <td bgcolor="black"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="538" align="center" bgcolor="white"> <tr> <td><img src="../images/x.gif" height="3" width="1"></td> </tr> <tr> <td> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="99%" align="center"> <tr> <td align="center" valign="middle" bgcolor="black"> <table cellpadding="2" cellspacing="1" border="0" width="100%" align="center"> <tr> <td bgcolor="#ffcc66" align="center"><a class="black"><b>Elementos básicos de diagnóstico </b></a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td valign="top"> <table cellpadding="4" cellspacing="0" border="0" width="528" align="center"> <tr> <td><br> <font face="Arial" size="3" color="black"> <center><b>Marcadores bioquímicos da remodelação óssea</b> </center> </font> <br> <table cellpadding="5" cellspacing="0" border="0" width="99%" align="center"> <tr> <td align="left" valign="top" width="50%"> <p align="justify"> <font color="black" size="2"> <b>Paulo Domingos Parisi Júnior</b></font><br> <font face="Arial" size="1" color="black"> Professor assistente, responsável pelo Curso de Reumatologia da Disciplina de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade de Alfenas, MG. Ex-médico residente do Serviço de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo  Francisco Morato de Oliveira (HSPE-FMO). Mestrando de Curso de Pós-Graduação em Clínica Médica do HSPE-FMO. de São Paulo "Francisco Morato de Oliveira"( HSPE-FMO). Mestranda em Clínica Médica do Curso de Pós-Graduação do HSPE-FMO.</font><br> <font face="Arial" size="2" color="black"> <p><b>Marcadores bioquímicos da remodelação óssea</b> <p><i>INTRODUÇÃO</i> <p> O osso é um tecido metabolicamente ativo no qual ocorre constantemente um processo de remodelação. A remodelação óssea, através da atividade osteoclástica e osteoblástica, tem por finalidade a renovação do esqueleto para a manutenção de sua capacidade de sustentação e resistência e também a participação ativa do tecido ósseo na homeostase mineral, notadamente no metabolismo do cálcio. <br>A partir de um estímulo inicial, os osteoclastos removem o osteóide em certas áreas do osso denominadas de unidades ósseas de remodelação, constituindo as lacunas de Howship. Terminada a sua função, os osteoclastos desaparecem, sendo seu destino incerto. Em seguida os osteoblastos preenchem a cavidade óssea escavada pelos osteoclastos com osso recentemente formado. Parece haver um sistema de comunicação entre as células envolvidas no processo de remodelação óssea para que ocorra um adequado acoplamento em suas funções(1). <br>A regulação do equilíbrio desde acoplamento é feita pelo cálcio, hormônio da paratireóide (PTH), calcitonina, calcitriol, insulina, hormônios tireoidianos e sexuais e, localmente, por citocinas que seriam os efetores comuns destes estímulos. Dentre as principais citocinas se destacam as interleucinas IL-1, IL-3, IL-6, prostaglandinas, fatores de crascimento insulina-like (IGFs), TGF-Beta - Fator transformador do crescimento b, fator de necrose tumoral (TNF), entre outras(2). <br>Na vida adulta, os osteoblastos efetivamente produzem osso novo em quantidade ligeiramente menor que o reabsorvido pelo osteoclasto (de maneira relativa ou absoluta), sendo o resultado final um balanço ósseo discretamente negativo, cerca de 0,5% a 1% anualmente, fenômeno este conhecido como osteopenia associada à idade. Além da idade, uma série de condições tais como doenças osteometabólicas, ação de drogas como os corticosteróides e outras condições nutricionais, sedentarismo, imobilidade física como restrição no leito, entre outras, pode alterar o equilíbrio entre formação e reabsorção óssea com predomínio desta última. <br>O tecido ósseo é constituído pela matriz extracelular e as células que atuam na formação e reabsorção. A matriz extracelular é constituída por colágeno tipo I (90% da proteína) e proteínas não colágenas e se calcifica pelos cristais de hidroxiapatita. A organização das fibras colágenas dá ao osso uma estrutura lamelar típica que permite uma alta densidade de colágeno por unidade de volume de tecido. <br>Os dois tipos de tecido ósseo são o trabecular, de aspecto esponjoso, e o cortical, mais denso e formado por lamelas ósseas. O osso cortical predomina nos ossos longos e o osso trabecular está concentrado nas vértebras, bacia e ossos chatos. O osso trabecular por sua maior área de superfície é metabolicamente mais ativo que o osso cortical e, portanto, mais responsivo às alterações na homeostase mineral. <br>Recentes avanços na caracterização da células envolvidas no metabolismo ósseo e dos componentes extracelulares da matriz óssea possibilitaram o desenvolvimento de métodos para a medida sérica ou urinária de novos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo. Tais marcadores retratam a formação ou a reabsorção óssea. Os marcadores de formação óssea desenvolvidos até o momento são produtos dos osteoblastos, enquanto que os marcadores de reabsorção são oriundos da matriz colágena degradada pela atividade osteclástica. <br>Durante a gravidez e lactação ocorre aumento do metabolismo ósseo com conseqüente aumento dos marcadores de formação e reabsorção. Após a menopausa existe a tendência de elevação dos marcadores com certo predomínio para os de reabsorção. <br>Desta forma, os marcadores bioquímicos de remodelação óssea são uma maneira de avaliação dinâmica do esqueleto que complementa a mensuração estática da densidade mineral óssea(3,4,5,6). <br>Como já citado, os processos de formação e reabsorção óssea estão intimamente relacionados. Sendo assim, os marcadores de formação e reabsorção apresentam um comportamento sincrônico, notadamente na vida adulta entre a terceira e quinta década. Espera-se um predomínio dos marcadores de formação durante a infância e adolescência. <p><i>Principais marcadores do metabolismo ósseo</i> <p> Estão relacionados no Quadro 1 os principais marcadores do metabolismo ósseo que possivelmente teriam aplicabilidade clínica, notadamente na osteoporose. Cabe ressaltar que existem outros marcadores que não os listados, contudo carecem de interesse clínico por serem inespecíficos ou por ainda não terem comprovada aplicação prática. <br>Os marcadores de formação óssea são todos medidos no soro, enquanto que os de reabsorção rotineiramente são avaliados na urina. A fosfatase alcalina tartarato-resistente e, mais recentemente, os N-telopeptídeos e C-telopeptídeos são também medidos no soro, contudo são pouco utilizados até o momento. Desta maneira, os marcadores de formação são mais fáceis de coletar e não necessitam de medidas adicionais de creatinina para correção, fato este que influencia na reprodutibilidade dos métodos, pois a medida da creatinina acrescenta mais um erro inerente a todas as determinações bioquímicas(7,8). <br>Outros fatores interferentes nos níveis dos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo: <br>a. A remodelação óssea apresenta ritmo circadiano, com maior intensidade no período noturno; <br>b. Desta forma, a primeira urina da manhã apresentará valores significantemente mais elevados dos marcadores de reabsorção do que uma amostra colhida em outro horário; <br>c. A meia-vida biológica da fosfatase alcalina óssea é de 36 horas, enquanto que a da osteocalcina é de uma hora; <br>d. Os níveis dos marcadores de formação (principalmente) variam com o período do ciclo menstrual, sendo mais elevados durante a fase lútea; <br>e. Alterações na função renal podem interferir no metabolismo e excreção dos marcadores, principalmente da osteocalcina. <p> <b>Quadro 1 - Principais marcadores do metabolismo ósseo</b> <p> <b>Formação</b> <br> <br>Fosfatase alcalina óssea <br>Osteocalcina <br>Propeptídeos do colágeno tipo I <br>C-telopeptídeo (CTX) <p> <b>Reabsorção</b> <br> <br>Fosfatase ácida tartarato-resistente <br>Interligadores do colágeno <br>Piridinolinas totais <br>Piridinolina e/ou deoxipiridinolina livre <br>N-telopeptídeo (NTX) <p> <i>Marcadores de formação óssea</i> <p> <b>Fosfatase alcalina óssea</b> <br>A fração óssea da fosfatase alcalina é um peptídeo de 507 aminoácidos, cuja seqüência é idêntica à da isoenzima hepática, diferindo apenas quanto ao grau de glicosilação. Estas duas formas são as predominantes na circulação, perfazendo mais de 90% do total, em quantidades equivalentes. Outras formas circulantes são intestinal (5% do total), renal e placentária. <br>A fosfatase alcalina óssea está presente na superfície externa dos osteoblastos, sendo seu papel maldefinido, parecendo estar envolvida no processo de mineralização. <br>A determinação isolada da atividade da isoenzima óssea atualmente é feita através de anticorpos monoclonais específicos. <br>O método presente em nosso meio é um ensaio imunoenzimático de captura, com anticorpo monoclonal específico para a fosfatase alcalina óssea. A atividade enzimática da fosfatase capturada é revelada com substrato específico. A reatividade cruzada com a isoenzima hepática é de 15%. O coeficiente de variação intra- e inter-ensaio é menor que 7% e 9%, respectivamente. A fosfatase alcalina óssea também é utilizada como um marcador do tratamento da osteomalácia com vitamina D(9,10). <p> <b>Valores de referência:</b> <br><i>Sexo feminino:</i> <br>- 25 a 55 anos: 11,6 a 30,6 U/L <br>- acima de 55 anos: 14,8 a 43,4 U/L <br><i>Sexo masculino (adultos): 15 a 41,3 U/L</i> <p> <b>Osteocalcina</b> <br>A osteocalcina, também chamada de proteína GLA, é um peptídeo não colágeno específico do tecido ósseo e dentina. Secretada por osteoblastos maduros, é primariamente depositada na matriz óssea recém-formada, sendo que apenas uma pequena fração entra na circulação. Apesar de estar depositada em quantidades significativas na matriz óssea, não é um marcador de reabsorção óssea, pois é totalmente destruída pela atividade osteoclástica. <br>A osteocalcina circulante tem meia-vida curta (< 1 hora) e é rapidamente eliminada pelo rim. Constituída por 49 aminoácidos, sendo que três (posições 17, 21 e 24) são constituídos por ácido gama-carboxiglutâmico (Gla), o que lhe confere e característica de ligação com o cálcio. Sua função ainda é maldefinida, parecendo estar relacionada com o início do processo de mineralização e interação com o cálcio e cristais de hidroxiapatita. É um marcador do osteoblasto maduro. Estudos sugerem que desempenhe um papel no recrutamento e diferenciação dos osteoclastos. <brTem-se demonstrado diferentes formas imunorreativas de osteocalcina circulante através de anticorpos monoclonais, que incluem a forma intacta representando 36% do total, um fragmento grande aminoterminal 1-43 que representa de 30% a 40% do total, e três pequenos fragmentos(1-19,20-43,29-49) que representam o terço restante. <br>A osteocalcina é suscetível à proteólise e deve ser coletada e manipulada com cuidados especiais para se evitar a degradação. Os níveis de osteocalcina apresentam ritmo circadiano, com níveis decrescentes pela manhã, subindo no decorrer da tarde, atingindo o pico em torno da meia-noite. A correlação entre a osteocalcina e a fosfatase alcalina óssea é baixa, refletindo estágios diferentes da atividade osteoblástica(10). <br>O método utilizado é um ensaio imunorradiométrico (IRMA) que usa dois anticorpos monoclonais, reconhecendo, respectivamente, as seqüências 5-13 e 43-49 da molécula, e osteocalcina intacta humana purificada. O coeficiente de variação intra- e interensaio é de 5%(11). <p> <b>Valores de referência:</b> <br><i>Mulheres adultas:</i> 2,4 a 10 ng/ml; <br><i>Homens adultos:</i> 3,4 a 11,1 ng/ml. <p> <b>Propeptídeos do colágeno tipo I</b> <br>Durante o processamento extracelular do colágeno tipo I, ocorre uma clivagem nas extensões amino (p coll-I-N) e carboxi-terminal antes da formação das fibrilas. Estes peptídeos, também denominados de propeptídeo procolágeno carboxi-terminal (PICP) e propeptídeo aminoterminal (PINP), estão presentes na circulação e podem ser usados como marcadores da formação óssea. <br>Os níveis séricos dos propeptídeos do colágeno tipo I apresentam uma fraca correlação com a formação óssea através da histomorfometria em pacientes com osteoporose vertebral. A menopausa leva a um significante, porém marginal aumento (20%) nos níveis séricos os quais não guardam correlação com subseqüente grau de perda óssea medida pela densitometria. As razões para esta baixa correlação e sensibilidade não foram determinadas até o momento. Acredita-se que o antígeno utilizado no ensaio possa ser imunologicamente diferente da molécula nativa circulante, assim como em possíveis variações dadas pelo metabolismo hepático dos propeptídeos(12). <p> <i>Marcadores de reabsorção óssea</i> <p> <b>Interligadores do colágeno</b> <br>As fibras colágenas depositadas na matriz extracelular são estabilizadas por interligadores (crosslinks) compostos por radicais lisina e hidroxilisina. Por ação da enzima lisil oxidase, moléculas de lisina e hidroxilisina da porção terminal (telopeptídeos) das moléculas de colágeno formam aldeídos e se condensam com resíduo da molécula adjacente, formando uma estrutura interligadora composta de três radicais hidroxilisina (piridinolina) ou uma lisina e duas hidroxilisinas (deoxipiridinolina). As piridinolinas atuam como interligadores nos colágenos tipo I, II e III que são as principais proteínas colágenas presentes nos tecidos, exceto a pele. Estas interligações ocorrem em duas regiões da fibrila colágena, a saber: dois aminotelopeptídeos se ligam a um radical próximo ao resíduo 930 e dois carboxipeptídeos se ligam a um radical próximo ao resíduo 87. <br>Após a reabsorção do tecido ósseo pelos osteoclastos, os produtos de degradação que são liberados na circulação se compõem de fragmentos de vários tamanhos, desde aminoácios livres até fragmentos carboxi e aminoterminais, contendo os interligadores acima descritos. Estes fragmentos sofrem metabolização hepática e renal produzindo fragmentos pequenos o suficiente para serem excretados pelo rim por simples filtração glomerular(13). <br>As piridinolinas, na sua forma livre ou ligadas a fragmentos carboxi ou aminoterminais são excretadas pelos rins e podem ser medidas. Originam-se das fibrilas colágenas extracelulares maduras e os fragmentos carboxi ou aminoterminais têm seqüências características do colágeno do qual se originam. Embora presentes na dieta, aparentemente não são absorvidos. <br>Atualmente os métodos utilizados para a medida dos interligadores do colágeno são baseados em anticorpos específicos contra as estruturas destes. Anteriormente, utilizava-se a medida das piridinolinas e deoxipiridinolinas totais através da técnica de cromatografia líquida de altaperformance (HPLC) que implicava em hidrólise prévia da amostra e posterior detecção das piridinolinas através de sua fluorescência natural. Este método foi amplamente aplicado em nosso meio, contudo são demorados, laboriosos e dispendiosos. Os métodos baseados em anticorpos específicos são mais rápidos, práticos e baratos. <br>O Quadro 2 descreve as principais características destes marcadores. <br>Nos últimos anos, vários estudos foram publicados comparando estas metodologias e, até o momento, não se verificou significante vantagem de qualquer uma delas sobre as outras. Todos os três ensaios são considerados bons marcadores de reabsorção óssea(7,14,15,16,17). <p> <b>Quadro 2 </b> <p> <b>N-telopeptídeo do colágeno tipo I NTX </b> <br>Técnica de imunoensaio ligado à enzima de inibição competitiva (ELISA) que se utiliza de um anticorpo monoclonal dirigido contra a seqüência que inclui os N-telopeptídeos isolada na urina. <br>Este anticorpo monoclonal não reconhece os interligadores livres presentes na urina (piridinolinas livres). <br>O coeficiente de variação intra e interensaio é de 10% (Osteomark - Ostex International Inc., Seatle, WA, USA) <p> <b>C-telopeptídeo do colágeno tipo I CTX </b> <br>Técnica de ELISA baseada em um peptídeo sintético com seqüência de aminoácidos específica para uma parte do C-telopeptídeo (Glu-Lys-Ala-His-Asp-Gly-Gly-Arg). <br>Este ensaio não apresenta reação cruzada com as piridinolinas livres presentes na urina. <br>O coeficiente de variação intra e interensaio é de 10% e 13%, respectivamente. (CrossLaps - Osteometer A/S, Rodrove, Dinamarca) <p> <b>Piridinolinas livres</b> <br>Medida pela técnica de ELISA baseada em um anti-soro que reconhece preferencialmente as formas livres de interligadores (piridinolina e/ou deoxipiridinolina). <br>O coeficiente de variação intra e interensaio é de 7% e 11%, respectivamente (Pyrilinks - Metra Biosystems, Palo Alto, CA, USA) <p> <i>Aplicação dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea na osteoporose</i> <p> A aplicação dos marcadores bioquímicos da remodelação óssea na prática clínica carece ainda de maiores esclarecimentos. <br>Várias informações podem ser obtidas através de sua mensuração, mas até o momento muitas dúvidas não foram esclarecidas. <br>Por exemplo, não está claro se a combinação de vários marcadores representa um ganho como valor preditivo do risco de fratura, quando comparado a um único marcador. <br>É necessário definir com maior clareza seu papel como preditor de perda óssea em mulheres pós-menopausa, determinando o estado metabólico do osso - alta ou baixa remodelação - e sua correlação com as alterações encontradas a longo prazo na densidade mineral óssea (DMO). Além disso determinar seu papel como preditor de risco de fratura, na monitoração do tratamento com drogas anti-reabsortivas e como preditor da variação da DMO e do risco de fratura com o tratamento anti-reabsortivo. <center><br>A seguir, algumas considerações a respeito do papel dos marcadores bioquímicos.</center> <p> <b> 1. Como preditor de perda óssea em mulheres pós-menopausa</b> <p>As evidências atuais indicam que em mulheres após a menopausa o aumento nos níveis dos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo está associado à perda óssea medida através da densitometria(18). Contudo, no paciente individual, os marcadores bioquímicos não são capazes de predizer a taxa de perda óssea na coluna e quadril ao longo de um período de três anos com acurácia suficiente para ser usado na prática clínica. <p> <b> 2. Como preditor de risco de fratura</b> <p>Existe maior consistência de dados na relação entre os marcadores de reabsorção e risco de fratura. Os dados relativos aos marcadores de formação são escassos. Estudos demonstraram que mulheres nos três primeiros anos de menopausa classificadas com  perdedoras rápidas de massa óssea apresentam um risco duas vezes maior de fraturas vertebrais ou periféricos ao longo de um acompanhamento de 15 anos quando comparadas às mulheres classificadas como normais ou perdedoras lentas(19). <br>Níveis elevados dos marcadores de reabsorção parecem predizer o risco de fratura independentemente da DMO(20). <br>Os marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo não podem ser considerados um substituto da mensuração da DMO, mas ambos podem ser combinados para se estabelecer com maior acurácia o risco individual de fratura. Assim, os marcadores bioquímicos podem serusados como um fator de risco de fragilidade óssea independente da DMO da mesma forma que utilizamos dados como história pessoal ou materna de fraturas e baixo peso corporal. <br>O que precisa ser melhor determinado é o seu uso prático na identificação individual destas mulheres com maior risco de fraturas osteoporóticas(21,22). <p> <b> 3. Na monitoração do tratamento com drogas anti-reabsortivas</b> <p>Semelhante a outras doenças crônicas, a monitoração da eficácia do tratamento na osteoporose ainda constitui um desafio na prática clínica. <br>A densitometria é a ferramenta mais utilizada em ensaios clínicos, contudo, sua aplicação para este fim num paciente individualizado ainda não está definida. <br>O erro de precisão da medida da DMO é de 1% a 1,5% na coluna e quadril, assim, para um intervalo de confiança de 95%, a variação na massa óssea precisa ser maior que 3% a 5% para ser significante. <br>Com os bisfosfonatos atualmente utilizados, que são potentes anti-reabsortivos, a repetição da medida da DMO dois anos após o início do tratamento irá mostrar se o paciente está respondendo ao tratamento, ou seja, haverá um aumento significante na DMO, pelo menos na coluna que é o sítio mais responsivo. Com outras drogas como o raloxifeno ou calcitonina nasal que levam a um menor aumento na DMO, o DEXA não é adequado para a monitoração do tratamento, além de que, em nenhuma situação o DEXA identifica os responsivos ao tratamento num prazo inferior a um ano(23). <br>A falha na resposta ao tratamento pode ser devido a: 1. Não adesão (provavelmente o fator mais importante); 2. Absorção intestinal inadequada da droga (principalmente os bisfosfonatos); 3. Outros fatores contribuindo para perda óssea ou outros fatores não identificados. <br>Monitorar o tratamento com os marcadores ósseos pode levar a um aumento na adesão ao tratamento. Os dados disponíveis são baseados principalmente nos marcadores de reabsorção. <p> <i>Efeitos da terapia anti-reabsortiva nos marcadores ósseos</i> <p> A deficiência estrogênica leva a um rápido e mantido aumento na remodelação óssea que se reflete em 50% a 100% de aumento nos marcadores, tanto de formação quanto de reabsorção. A terapia de reposição hormonal (TRH) induz a uma rápida diminuição nos marcadores de reabsorção que pode ser observada já a partir de duas semanas, estabilizando-se nos níveis mais baixos em torno de três a seis meses. A diminuição dos marcadores de formação é mais lenta, refletindo o acoplamento fisiológico de formação/reabsorção e o platô é atingido em 6 a 12 meses. <br>A magnitude da diminuição nos marcadores depende da sensibilidade do marcador e da dose do estrógeno (0,625 mg/dia de estrógenos conjugados levam a uma diminuição do NTX urinário da ordem de 50% dos valores pré-tratamento). Em muitos estudos usando doses adequadas de estrógeno os marcadores caíram dentro de ± 1 desvio padrão dos valores médios normais pré-menopausa. O platô é mantido durante todo o período de utilização da TRH. Os marcadores de reabsorção se elevam novamente aos valores do período pré-tratamento poucas semanas após a interrupção da TRH e os marcadores de formação após alguns meses. <br>O tratamento oral diário com bisfosfonatos induz a alterações nos marcadores que seguem um padrão comparável ao da TRH. Estas variações têm sido muito estudadas com alendronato. O alendronato leva a uma diminuição de 80% dos níveis de NTX e CTX urinários com uma dose diária de 10 mg, mantendo estes valores estáveis durante todo o tratamento(24). <br>O raloxifeno produz uma diminuição sustentada no turnover ósseo de menor magnitude (30% a 40% de CTX e NTX urinários). A redução com o uso de calcitonina nasal é menor. <br>Os mais efetivos tratamentos anti-reabsortivos levam a uma diminuição na remodelação óssea que atinge um platô dentro de algumas semanas ou meses. Estas mudanças podem ser usadas para determinar a eficácia do tratamento. <p> <b> 4. Como preditor da variação na DMO com o tratamento anti-reabsortivo</b> <p>Tem-se sugerido que os valores iniciais dos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo são um determinante da resposta da DMO ao tratamento, ou seja, que pacientes com osteoporose de alta remodelação mostram um maior aumento na DMO do que os pacientes com osteoporose de baixa remodelação. Contudo, ocorre uma grande superposição na resposta da DMO entre estes dois grupos de maneira que os valores iniciais do turnover ósseo não parecem ser um parâmetro útil para predizer a resposta individual à terapia. <br>Em contraste, a diminuição dos marcadores com o tratamento anti-reabsortivo, geralmente expressos em porcentagem do valor inicial (pré-tratamento) está fortemente correlacionada com um aumento na DMO. <br>Vários estudos com TRH mostraram que uma diminuição precoce (três a seis meses) nos níveis dos marcadores ósseos se correlacionou significantemente com um aumento ao longo prazo (um a dois anos) na DMO, principalmente na coluna(25). <br>Uma diminuição consistente nos níveis dos marcadores é associada a uma subseqüente resposta positivada DMO, enquanto que os que não mostram esta resposta da DMO mostraram pequena ou nenhuma variação nos marcadores bioquímicos. <p> <b> 5. Como preditor de risco de fratura com o tratamento anti-reabsortivo</b> <p>O valor da variação da DMO como preditor de risco de fratura com o tratamento é algo controverso, principalmente porque determinados tratamentos, como, por exemplo, o raloxifeno, podem levar a 30% a 50% de redução de fraturas vertebrais a despeito de um pequeno (2% a 3%) aumento na DMO em todos os sítios medidos. Assim, variação na DMO pode não ser um adequado  endpoint substituto para analisar a capacidade dos marcadores como preditores de risco de fratura. Infelizmente, até o momento não existem dados disponíveis correlacionando a variação nos marcadores bioquímicos e incidência de fraturas. <p> <b>Algumas conclusões:</b> <p> 1. Estudos transversais têm demonstrado uma correlação estatisticamente significante entre marcadores bioquímicos e DMO em diferentes sítios, mas a relação não é suficientemente uniforme para sua utilização num paciente individualmente. Além disso, a capacidade dos marcadores de reabsorção de prever fraturas, embora promissora em mulheres idosas, ainda não está bem estabelecida. Assim, os marcadores não substituem a densitometria. Osteoporose é definida como um déficit na DMO e/ou presença de fraturas por fragilidade óssea, sendo assim, o diagnóstico não pode ser baseado nos marcadores bioquímicos; <p> 2. Alterações nos marcadores de formação e reabsorção durante o tratamento com TRH, bisfosfonatos e reloxifeno têm sido documentadas em vários ensaios clínicos. O fato de que eles diminuem rapidamente e atingem níveis significantemente baixos (dependendo da droga e dose utilizada) em poucas semanas ou meses sugere que eles podem ser usados como preditores da resposta terapêutica ao longo prazo; <p> 3. A alta variabilidade intra-sujeito dos marcadores por si só não impossibilita seu uso na avaliação dos pacientes de forma individual. O colesterol também mostra considerável variação intra-sujeito e é largamente utilizado. Algumas estratégias têm sido desenvolvidas para minimizar estas variações, incluindo padronizações dos ensaios e obtenção de múltiplas medidas; <p> 4. Os marcadores do turnover ósseo são considerados boas ferramentas em pesquisa clínica nas doenças osteometabólicas. Eles fornecem uma informação dinâmica que não temos através de uma única medida da DMO ou da histomorfometria óssea(26). <p>Em recente publicação do  Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation são feitas algumas recomendações para o uso dos marcadores bioquímicos na osteoporose pós-menopausa(27). <p> <b>Para monitorar drogas anti-reabsortivas</b> <p><i>a.Qual marcador escolher e quando medir?</i> <br>Marcador <br>· Reabsorção: NTX ou CTX urinários ou CTX sérico para monitorar tratamento com bisfosfonatos; os mesmos ou piridinolinas livres para monitorar TRH. <br>· Formação: fosfatase alcalina óssea ou osteocalcina. <br>· Usar um marcador ou então um de reabsorção e um de formação. <br>Coleta <br>· Soro: colher pela manhã em jejum. <br>· Urina: primeira ou segunda urina da manhã, após jejum noturno, com correção pela creatinina. <br>Intervalos de medição <br>· Reabsorção: antes de iniciar o tratamento e três a seis meses após. <br>· Formação: antes de iniciar o tratamento e seis meses após. <br>· Mais de uma repetição após o início do tratamento poderá reduzir a variabilidade dos resultados. <p><i>b.Que valores limites utilizar</i> <br>· De forma ideal estes valores deveriam ser baseados em probabilidade de fraturas, porém estes dados não são disponíveis até o momento. Atualmente são baseados nas variações da DMO durante o tratamento com TRH e alendronato. Estes valores são consistentes com as menores variações significantes dos marcadores ósseos (Quadro 3). <br>· Para um dado marcador, a diminuição com alendronato é mais pronunciada do que com TRH. Assim, os menores valores limites relacionados abaixo se aplicam ao alendronato e os valores maiores à TRH. <br>· Para 90% de especificidade como preditor de uma resposta positiva da DMO (maior que 3%) - valores expressos em porcentagem de diminuição a partir do valor inicial (pré-tratamento): <br>I. -45% a -65% - para U-NTX e U-CTX; <br>II. -35% a -55% - para S-CTX; <br>III. -20% a -30% - para piridinolinas livres; <br>IV. -20% a -40% - para osteocalcina ou fosfatase alcalina óssea. <br>· Para 90% de sensibilidade os limites são aumentados em aproximadamente 20%, assim: <br>I. -25% a -45% - para U-NTX e U-CTX etc. <p> * Em caso de variações duvidosas nos marcadores, uma terceira medida deve ser feita três meses após. <p> <b>Resposta ao tratamento</b> <br><b>baseado na DMO/fraturas</b> <br>Responsivos <br>Não responsivos <p> <b>Resposta dos marcadores</b> <br><b>bioquímicos ao tratamento</b> <br>Positiva A ,C <br> Negativa B, D <p> A - verdadeiro positivo; C - falso-positivo; D - verdadeiro negativo; B - falso-negativo. <br>Sensibilidade = A/A+B = proporção de verdadeiros responsivos corretamente identificados pelos marcadores bioquímicos. <br>Especificidade = D/C+D = proporção de verdadeiros não responsivos corretamente identificados pelos marcadores bioquímicos. <br>Valor preditivo = A/A+C <br>Valor preditivo = D/B+D <p> <b>Como preditor de fraturas osteoporóticas</b> <p> · Altos níveis de marcadores de reabsorção óssea (+2 desvios padrão acima da média dos valores pré-menopausa) são associados a um aumento de duas vezes no risco de fraturas. · Marcadores de reabsorção podem ser usados no estabelecimento do risco de fraturas em pacientes selecionados nos quais a DMO os fatores de risco clínicos não são suficientes para a tomada de decisão terapêutica. <br>· Em pacientes com osteoporose, um nível muito elevado dos marcadores (+3 desvios padrão) é sugestivo de outras doenças óseas, incluindo aí as neoplasias. <br>· Os valores normais são os valores de referência estabelecidos em mulheres sadias pré-menopausa (30 a 40 anos de idade). <p> <i>Referências bibliográficas</i> <p> 1. 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