Wiliam Habib Chahade
Diretor do Serviço de Reumatologia do HSPE-FMO. Monitor Científico da OMS (Genebra) para a América do Sul da "The bone and joint decade 2000-2010".

Nos últimos anos, os novos conhecimentos no campo da imunobiologia molecular, da imunogenética e de bioengenharia permitiram elucidar pontos obscuros na etiopatogenia da doença reumatóide e, em particular, de suas interações com as múltiplas citocinas até então descritas. Iniciavam-se, assim, novas possibilidades de controle terapêutico da enfermidade.

Citocinas são proteínas de pequeno peso molecular que fazem a mediação da comunicação intercelular. A denominação genérica "citocinas" compreende fatores estimuladores de colônias, fatores de crescimento, interleucinas e interferons, consideradas moléculas mediadoras de ações biológicas normais(1).

Entre estas funções fisiológicas encontramos suas participações no crescimento e na diferenciação de células hematopoiéticas, mesenquimais e linfóides, como também na organização dos mecanismos de defesa do hospedeiro. Ligam-se a receptores específicos sobre a superfície das células-alvo, estimulando-as à produção aumentada ou diminuída de outras proteínas

As citocinas atuam na auto-regulação da homeostasia do meio ambiente interno e sua produção descontrolada pode determinar conseqüências patológicas em doenças inflamatórias e auto-imunes. A inibição, da síntese ou dos efeitos de específicas citocinas, pode ser importante para utilização com objetivos terapêuticos. Assim, observou-se que é fundamental, para o controle da artrite reumatóide, bloquear a atuação de uma ou das duas seguintes citocinas essencialmente inflamatórias: o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a) e a interleucina-1 (IL-1).

Entre as principais atuações destas citocinas, podemos também incluir a estimulação para a expressão de moléculas de adesão de células endoteliais e a indução da produção e liberação de metaloproteinases de fibroblastos, condrócitos, osteoblastos, entre outras células. O excesso destas atividades pode ser responsável pelo aumento de migração de leucócitos e de linfócitos da circulação para os tecidos inflamados, resultando na degradação e destruição teciduais.

Recentemente, dois agentes imunobiológicos bloqueadores de TNF-a, o etanercept (forma solúvel de receptor de TNF) e o infliximab (anticorpo monoclonal para o TNF) foram aprovados para utilização na doença reumatóide refratária ao uso de fármacos modificadores da doença (metotrexate, leflunomide e/ou outros DMARDs, utilizados em combinação ou isolados)(4,5). O etanercept foi aprovado para ser empregado com ou sem a prescrição de metotrexate, enquanto o infliximab deve ser utilizado em associação com este antimetabólito.

Adventos adversos colaterais sérios incluem a reativação de tuberculose latente e de outros acometimentos infecciosos (em particular, de patógenos intracelulares tais como fungos e listeria), e o aparecimento de anticorpos antinucleares, acompanhados ou não, de quadros clínicos de lúpus eritematoso sistêmico (LES); esta modalidade terapêutica deveria ser evitada em pacientes com LES, esclerose múltipla ou com síndromes neurológicas maldefinidas.

Um dos grandes desafios para a prescrição destes produtos imunobiológicos é, além dos possíveis efeitos tóxicos a longo prazo, o seu alto custo, tornando-o inacessível às classes menos favorecidas, apesar de, nas últimas semanas, terem sido incluídos (em particular, o infliximab) na listagem de medicamentos aprovados pelo SUS para casos de indicações especiais.

O FDA também, há pouco tempo, aprovou para a artrite (doença) reumatóide, um inibidor de interleucina-1, o produto imunobiológico denominado anakinra, um antagonista do receptor de IL-1 (IL-1 Ra). A anakinra bloqueia, competitivamente, a ligação de IL-1 ao seu receptor na superfície da célula. É empregado em injeções diárias subcutâneas; apesar de liberado, ainda necessita de novos estudos por períodos mais prolongados para melhor avaliação de seus riscos e de sua eficácia(1).

Outros agentes anti-TNF estão sendo estudados, assim como dados iniciais parecem indicar que o bloqueio de IL-15 e IL-17 na artrite reumatóide são condutas também promissoras.

Acredito que o objetivo maior, desde que realmente eficientes e com boa tolerância, era ter sua utilização precoce em pacientes com riscos de desenvolvimento de forma agressiva da patologia, logo após terem sido considerados refratários ao uso de metotrexate e/ou leflunomida, ou naqueles casos que não possam, por efeitos indesejáveis graves, ser tratados com estes medicamentos.

Embora o reconhecimento, de forma irrefutável, dos reais marcadores clínicos precoces de mau prognóstico evolutivo da doença reumatóide ainda não seja consensual, tudo leva a acreditar que estamos próximos deste objetivo.

Por outro lado, do ponto de vista fármaco-econômico, o emprego de infliximab melhora a qualidade de vida, ao bloquear ou retardar a progressão da enfermidade, levando a incapacidade às tarefas diárias a aparecer tardiamente; isto realça a nítida economia dos enormes gastos que oneram a sociedade e a nação como um todo. Não temos dúvida que, ao lado destas possibilidades, há nítida diminuição dos custos diretos e indiretos determinados pela presença da doença tais como: efeitos colaterais de múltiplos tratamentos realizados, gastos com hospitalizações e com procedimentos cirúrgicos articulares, além do aparecimento de comorbidades e/ou complicações secundárias e de ausências ou incapacidades ao trabalho(2).

Concluindo, podemos dizer que a terapêutica imunobiológica, embora ainda não resolva, definitivamente, os obstáculos conferidos pela injúria reumatóide, constitui-se numa promissora modalidade de tratamento, ao melhorar a qualidade de vida e aumentar a sobrevida do acometido pela patologia, devendo estar, precocemente, ao alcance de todos aqueles que dela necessitem.
- Não há descobertas importantes em Reumatologia em relação a medicina alternativa ou complementar.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Arend WP - Cytokines in Rheumatoid Arthritis. Bull Rheum Dis, 51(7):1-6, 2002.
2. Feagan BG - Phaarmacoeconomics of remicade in the treatment of rheumatoid arthritis. Epidemiology and Biostatistics, Univeristy of Western Ontario, Canada. Dados apresentados em conferência proferida em São Paulo, Hotel Sofitel, em Agosto 23, 2002.
3. Feldmann M, Brenan FM, Maini RN - Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol, 14:397-440, 1996.
4. . Moreland LW, Baumgartner SE, Schiff MH, et al - Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial. Ann Int Med, 130:478-86, 1999.
5. Lipsky PE, van der Heijde, St. Clair EW, et al - Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. New Engl J Med, 343:1594-602, 2000.