ÿþ<!-- Site desenvolvido por Node 1 Interactive, divisão da Node 1 Internet --> <!-- Tel. (55)(11)5092-6040 - Fax. 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<title>- CERIR</title> </head> <body background="images/bg.gif" topmargin="0" leftmargin="0" rightmargin="0" marginwidth="0" marginheight="0"> <!---banner e logos---> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="730" align="center"> <tr> <td colspan="3"><img src="images/x.gif" height="2"></td> </tr> <tr> <td width="17%" align="center" valign="middle"><img src="images/cerir.gif" width="133" height="72"></td> <td width="65%" align="right" valign="middle"><img src="images/node.gif" width="468" height="60" border="1"></td> <td width="16%" align="center" valign="middle"><img src="images/reumatologia.gif" width="80" height="80"></td> </tr> </table> <!---tabela grande---> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="700" align="center"> <tr> <td colspan="2" bg colro="red"><img src="images/x.gif" height="1" width="11"><img src="images/carta1.gif" width="24" height="4"></td> </tr> <tr> <td colspan="2"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="700" align="right"> <tr> <td align="center" bgcolor="black"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="698" align="center"> <tr> <td background="images/bg_barra.gif"><img src="images/x.gif" height="26" width="10"><a href="../../fale.htm"><img src="images/carta.gif" border="0" width="38" height="26"></a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"><img src="x.gif" height="5" width="1" border="0"></td> </tr> </table> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="700" align="center"> <tr> <td align="left" valign="top" width="22%"> <!---Menu da esquerda---> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="150" align="left"> <tr> <td height="1"><img src="images/xb.gif" width="150" height="1"></td> </tr> <tr> <td bgcolor="black"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="148" align="center" bgcolor="white"> <tr> <td><img src="x.gif" width="1" height="3"></td> </tr> <tr> <td> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="144" align="center"> <tr> <td align="center" valign="middle" bgcolor="black"> <table cellpadding="2" cellspacing="1" border="0" width="144" align="center"> <tr> <td bgcolor="#3366cc"><a class="white">&nbsp;Menu</a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td><img src="images/x.gif" height="4"></td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../artigos.htm">&nbsp;" Artigos</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../banco.htm">&nbsp;" Banco de Imagens</a></td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../forum/cadastro.asp?forum=">&nbsp;" Cadastramento</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../congressos.htm">&nbsp;" Congressos e Eventos</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../corpo.htm">&nbsp;" Corpo Clínico</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../forum/index.asp">&nbsp;" Fórum</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../links.htm">&nbsp;" Links</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../novidades.htm">&nbsp;" Novidades Científicas</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu" style="text-decoration:none" href="../../membros.htm">&nbsp;" Membros do CERIR</td> </tr> <tr> <td onmouseover="mOvr(this,'#cccccc');" onmouseout="mOut(this,'white');"><a class="menu2" style="text-decoration:none" href="../../indice.htm">&nbsp;" Revista de &nbsp;&nbsp;&nbsp;Reumatologia</td> </tr> <tr> <td align="center"><img src="images/x.gif" height="2"></td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td height="1"><img src="images/xb.gif" width="150" height="1"></td> </tr> <tr> <td align="center"><img src="images/menubar.gif" width="114" height="8"></td> </tr> <!-- <tr> <td align="center"><a href="http://www.vioxx.com.br/" target="_blank"><img src="images/gavioxx.gif" width="120" height="60" border="0"></a></td> </tr> --> <tr> <td align="center"><img src="images/menubar.gif" width="114" height="8"></td> </tr> <tr> <td align="center"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="80%" align="center"> <tr> <td bgcolor="black"> <table cellpadding="2" cellspacing="1" border="0" width="100%" align="center"> <tr> <td bgcolor="#cccccc" align="center"><a href="http://www.node1.com.br/interactive/" target="_blank" style="text-decoration:none"><img src="images/bt-node.gif" height="31" width="88" border="0"></a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td align="center"><img src="images/menuend.gif"></td> </tr> </table> </td> <td valign="top" align="right"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="540" align="right"> <tr> <td height="1"><img src="../images/xb.gif" width="540" height="1"></td> </tr> <tr> <td bgcolor="black"> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="538" align="center" bgcolor="white"> <tr> <td><img src="../images/x.gif" height="3" width="1"></td> </tr> <tr> <td> <table cellpadding="0" cellspacing="0" border="0" width="99%" align="center"> <tr> <td align="center" valign="middle" bgcolor="black"> <table cellpadding="2" cellspacing="1" border="0" width="100%" align="center"> <tr> <td bgcolor="#ffcc66" align="center"><a class="black"><b>Elementos básicos de diagnóstico </b></a></td> </tr> </table> </td> </tr> </table> </td> </tr> <tr> <td valign="top"> <table cellpadding="4" cellspacing="0" border="0" width="528" align="center"> <tr> <td><br> <font face="Arial" size="3" color="black"> <center><b>Osteoartrose (OA)</b> </center> </font> <br> <table cellpadding="5" cellspacing="0" border="0" width="99%" align="center"> <tr> <td align="left" valign="top" width="50%"> <p align="justify"> <font color="black" size="2"> <b>José Carlos Felice </b></font><br> <font face="Arial" size="1" color="black"> <br>Médico chefe da Seção de Métodos Especializados do Serviço de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo "Francisco Morato de Oliveira (HSPE-FMO). Responsável pelo Ambulatório de Osteoartrose.</font><br> <font face="Arial" size="2" color="black"> <br> <b>Luís Fernando Cipola da Costa </b></font><br> <font face="Arial" size="1" color="black"> <br>Médico estagiário. Aluno do Curso de Especialização do Serviço de Reumatologia do HSPE-FMO. (HSPE-FMO). Responsável pelo Ambulatório de Osteoartrose.</font><br> <font face="Arial" size="2" color="black"> <br> <b>Deise Guimarães Duarte </b></font><br> <font face="Arial" size="1" color="black"> <br>Médica estagiária. Aluna do Curso de Especialização do Serviço de Reumatologia do HSPE-FMO. </font><br> <font face="Arial" size="2" color="black"> <br> <b>Wiliam Habib Chahade </b></font><br> <font face="Arial" size="1" color="black"> <br>Diretor do Serviço de Reumatologia do HSPE-FMO.</font><br> <font face="Arial" size="2" color="black"> <p><b>Osteoartrose (OA)</b> <p>A osteoartrose (OA) é a doença reumatológica ambulatorial mais comum. Representa 40% do total das consultas e 7,5% dos casos de afastamento do trabalho, incluindo aposentadoria por invalidez(1). Em 1994 o INSS computou 1.997.906 benefícios e 92.339 aposentadorias por OA, contra 35.912 benefícios e 14.054 aposentadorias por doença reumatóide (DRe). Segundo os cálculos do "Centro de Prevenção e Controle de Doenças dos EUA", aproximadamente, daqui a duas décadas, o número de pacientes portadores de OA poderá ultrapassar ao de qualquer outra doença(2). Em 1998 ela foi classificada em oitavo lugar como causa mundial de incapacidade, atingindo cerca de 16 milhões de norte-americanos com mais de 60 anos(3). Levando-se em conta os tratamentos medicamentoso, não medicamentoso, cirúrgico, efeitos colaterais, perda da função articular e a perda da produtividade, a OA é uma das doenças mais caras e limitantes. Por todos estes fatos, decorre seu grande interesse médico-social, assim como a busca de novas formas de tratamento. <p>A OA, atualmente, pode ser considerada como um grupo de doenças superponíveis que, do ponto de vista biológico, morfológico e clínico, vai evoluir com características finais similares(4). Procurar uma única causa para a doença é esforço infrutífero. Ela é resultante de um processo degradativo cartilaginoso complexo e multifatorial(5,6). Aparece, particularmente, em pessoas ao redor dos 40 anos e sua incidência vai aumentando à medida que a idade avança. Mais de 80% da população de idosos, principalmente mulheres, apresentam sintomas(7). <p>Embora este capítulo esteja relacionado mais com os elementos clínicos de diagnóstico, achamos importante relatar resumidamente aspectos básicos da cartilagem hialina e dos elementos etiopatogênicos. <p> <b>Cartilagem hialina</b> <p> Alguns aspectos básicos da cartilagem articular normal devem ser conhecidos. Nas articulações sinoviais, as extremidades ósseas são recobertas por cartilagem hialina, cuja espessura se altera com a idade (diminui com o envelhecimento) e varia de acordo com o tamanho da articulação. Vários autores citam valores que vão de 1 a 7 mm, segundo sua localização. Tem, pelo menos, duas funções fundamentais: permitir e orientar o deslizamento suave dos movimentos articulares e suportar cargas, dissipando energia. É fortemente hidrófila e possuidora de significativa propriedade elástica. Não apresenta terminações nervosas, vasos sangüíneos ou linfáticos. Como todo tecido conjuntivo, é formada por células (condrócitos) e matriz (substância fundamental mais colágeno)(8) (Figura 1). <p> Os condrócitos, células mesenquimiais, têm vital importância no metabolismo da cartilagem, pois sintetizam os principais elementos da matriz. As substâncias anabólicas, necessárias para a síntese, chegam através do fluxo transinovial. Participam deste fluxo os capilares e vasos linfáticos da sinóvia. Entre esta e os condrócitos há uma verdadeira troca de nutrientes e catabólitos(9). Na cartilagem hialina os condrócitos se distribuem como mostra a Figura 2(2,10). As fibras colágenas são responsáveis por cerca de 60% do peso da cartilagem desidratada. Destas fibras, 95% são colágeno tipo II, 3% do tipo XI e 1% do tipo IX, que se distribuem por toda a cartilagem. Existem ainda, em menor quantidade, restritas a determinados locais, os colágenos tipo VI (pericelular) e tipo X (na camada calcificada)(11) (Figura 3). <p> <img src="images/69f1.jpg" alt="Figura1" border="0"> <br>Figura 1 - Na matriz, a particular disposição das fibras colágenas, entremeadas pelo conjunto do complexo agregado de proteoglicanos (AH + PTG), abrigam os condrócitos, principais elementos metabólicos da cartilagem. <p> Entre a rede de colágeno e os condrócitos, encontramos a "substância fundamental", rica em polissacarídeos e proteínas. Os polissacarídeos compreendem os glicosaminoglicanos sulfatados e não sulfatados (GAG/s). Entre os primeiros temos o sulfato 4 de condroitina, o sulfato 6 de condroitina e o querato sulfato. A fração não sulfatada é representada pelo ácido hialurônico (AH), que pela nomenclatura bioquímica recebe o nome de hialuronano(12,13) (Quadro 1). <p> <img src="images/69q1.jpg" alt="Quadro1" border="0"> <p> Os GAG/s sulfatados vão, por ligação covalente, unir-se a uma cadeia protéica (core-proteína), e formar uma das mais complexas macromoléculas biológicas, o proteoglicano (PTG) ou agrecano. Estes agregados proteoglicanos são encontrados na matriz do tecido conjuntivo de todos os seres humanos. Uma das suas principais funções na cartilagem é a de torná-la capaz de sofrer múltiplas deformidades reversíveis, de acordo com as propriedades reológica dos sistemas elásticos. A "core-proteína" dos agrecanos é formada de três domínios globulares (G1, G2, e G3) e dois domínios lineares (E1 e E2). Os domínios globulares G1 e G2, separados pelo pequeno domínio linear E1, formam a extremidade aminoterminal. Segue-se o longo domínio linear E2 que termina no domínio globular G3 (carboxiterminal). O local preferencial da "core-proteína", onde vão se fixar os GAGs, por meio de uma ligação xilose-O-serina, é a cadeia linear E2. O querato sulfato, embora se fixe em outros pontos, vai ligar-se quase que exclusivamente em pequeno número (a proximidade de 25 cadeias), no seguimento E2 bem próximo ao domínio G2. O restante doseguimento E2, maior, tem a preferência de, mais ou menos, 100 moléculas dos sulfatos de condroitina(14). Outro elemento importante dos PTG/s é uma proteína de ligação (link proteína) principalmente quando localizada junto ao domínio G1(15,16). Alguns oligossacarídeos aparecem ligados a cadeia protéica central (N-oligossacarídeos e C-oligossararídeos)(17) (Figura 4). Na osteoartrose não se conhece enzimas que atuem sobre estes carboidratos, embora o lisossoma possua hexosaminidase e glucuronidases(18). <p> <img src="images/70f2.jpg" alt="Figura2" border="0"> <br>Figura 2 - Representação esquemática das camadas cartilaginosas sem alterações degenerativas. <p> Os agrecanos logo que são secretados pelos condrócitos vão se fixar nas moléculas de ácido hialurônico, formando o "complexo agregado da PTG/s". A região de ligação está formada pelo ácido hialurônico (AH), pelo domínio G1 do proteoglicano (PTG) e pela link proteína (PL). A tríplice junção (AH-G1-LP) forma uma estrutura fortemente estável, muito resistente à digestão proteolítica(19). <p> <img src="images/70f3.jpg" alt="Figura3" border="0"> <br>Figura 3 - Mostra os cinco tipos de fibras colágenas e a organização das fibras tipos II, IX e XI na cartilagem. <p> Na substância fundamental ainda vamos encontrar eletrólitos, proteínas diversas, ácido siálico e principal mente água. Os glicosaminoglicanos têm grande capacidade de reter água, fato importante para manter a turgescências e elasticidade da cartilagem. Só a porção líquida da matriz se constitui em 85% de seu peso total. As fibras colágenas parecem que contribuem, aproximadamente, com 60% do peso da cartilagem desidratada(20). O equilíbrio perfeito entre condrócitos, GAG/s, AH e colágeno é necessário para manter a articulação dentro dos padrões de normalidade. <p> <img src="images/71f4.jpg" alt="Figura 4" border="0"> <br> Figura 4 - Esquema do complexo agregado de PTG/s, formado pelo ácido hialurônico, proteína de ligação (link-proteína), proteoglicanos e "core-proteína". São mostrados também alguns oligossacarídeos. <p> <b>Aspectos etiopatogênicos</b> <p> Os primeiros estudos, em modelo animal, voltaram suas atenções para os estímulos mecânicos, tidos como principais causas de OA. Sabe-se também que sobrecargas aplicadas em cartilagem normal ou forças normais, sobre cartilagem alterada, desencadeiam a doença. Embora a lesão mecânica esteja na base da artrose, estão presentes inúmeras alterações bioquímicas que contam com a participação de condrócitos, sinoviócitos tipo B (fibroblasto), enzimas e citocinas. Não é, portanto, a OA o simples resultado de uma ação mecânica isolada. A esta se mescla intrincado processo que, embora sem a presença de infiltrado, podemos classificá-lo de inflamatório, em que participam inúmeros mediadores(21,22). <p> Recentemente, ficou claro o papel central de citocinas inflamatórias como sinais bioquímicos que estimulam os condrócitos a sintetizar e secretar proteases. Geralmente, aceita-se que a interleucina 1 (IL-1) é o principal mediador que atua nos estágios precoce e tardio, e que o fator de necrose tumoral a (TNF-a) está envolvido, principalmente, no início da OA. Outras citocinas teriam papel regulador (IL-6 e IL- 8), ou inibidor (IL- 4,IL - 10, IL-13 e TNF-g) em alguma fase do processo(23-26). <p> De alguma forma, fatores bioquímicos, genéticos e mecânicos contribuem para lesar a matriz, expondo os condrócitos a estímulos que alteram o seu comportamento metabólico. Estas células, sem a proteção da matriz, multiplicam-se no local da lesão e aumentam seus mecanismos de síntese, tentando uma regeneração(27). Esta tentativa é fugaz, pois logo predomina a ação de proteases que iniciam, de modo progressivo, a degradação da cartilagem. <p> Fragmentos de proteoglicanos (PTG) e de colágeno caem no líquido sinovial (LS), indo alcançar a sinóvia(28). Ou por exporem determinadas seqüências de peptídeos ou funcionarem como neo-antígenos, ou apenas por efeito irritativo, estes fragmentos estimulam sinoviócitos que passam à sintetizar citocinas catabólicas (IL-1a, IL-1b e TNFa). Estas vão interagir com condrócitos, estimulando ainda mais a produção de proteases. Aumenta a degradação e cresce, proporcionalmente, a quantidade de fragmentos, que voltam a estimular as células sinoviais, fechando um ciclo que pode perpetuar o processo artrósico(29). Na interação entre células, fragmentos e mediadores parece que tomam parte certos receptores de membrana, pertencentes as famílias CD44 e b-integrinas(30-32). <br>Várias proteases vão agir na fisiopatologia articular. Pertencem a quatro grupos principais: o das metaloproteases, serinoproteases, tiolproteases e agrecanases. <p> <b>Metaloproteases</b> <p>As metaloproteases são enzimas sintetizadas na forma inativa, como proenzimas e dependem do cátion Zn para adquirir atividade proteolítico. Formam uma grande família enzimática denominada "matrizmetaloprotease" (MMP) cujo substrato é a matriz do tecido conjuntivo. Suas ações são controladas pelos "inibidores teciduais de metaloproteases", TIMP/s. As MMP/s têm importante papel na remodelação do tecido conjuntivo (turnover e crescimento), assim como na patogenia de várias doenças(33). <p>Na OA, três grupos da família das MMP/s desempenham um relevante papel na degradação de colágeno e proteoglicanos: colagenases, estromelisinas e gelatinases. <P> <b>Colagenases</b> <p> Três principais metaloproteases provocam a degradação do colágeno tipo II: colagenase 1 (MMP-1), colagenase 3 (MMP-13) e colagenase de neutrófilo (MMP-8). As colagenases 1 e 3 são encontradas na cartilagem artrósica em níveis proporcionais à severidade da doença. Atuam na quebra da tríplice hélice do colágeno e são sintetizadas nos condrócitos, estimulados por IL-1. A colagenase 3 (MMP-13) foi descrita recentemente e tem uma função tão importante quanto a colagenase 1 (MMP-1) que foi a primeira a ser descoberta. Experiências sugerem que ambas agem sobre a mesma ponte de cadeia do colágeno, sendo: MMP-13 de ação mais rápida, além de possibilitar uma segunda clivagem(34). <p> Ainda se descreve a presença, na OA, da MMP-8, secretada pelos neutrófilos do líquido sinovial, e que também podem agir na cartilagem. Seus níveis são diretamente porporcionais ao número de neutrófilos. <p> Algumas colagenases (MMP-8 e MMP-14) podem também lizar outros substratos como a "core-proteína" dos agrecanos(35). <p> <b>Estromelisinas</b> <p> Nas articulações acometidas pela atrose, reconhece-se a participação das estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) e estromelisina-3 (MMP-11). Agem como proteases ácidas que vão atuar na degradação de proteoglicanos (PTG/s). <p> Estudos histoquímicos sugerem que seus níveis são mais elevados nos locais em torno (domínios) dos condrócitos, onde se observa maior destruição da cartilagem. <p> As estromelisinas podem também funcionar na degradação do colágeno tipo IX que tem, na sua estrutura, um segmento "não colágeno". O colágeno tipo IX desempenha importante papel na estabilidade do colágeno tipo II(36). <br>Estas proteases ainda vão participar da cascata enzimática, responsável pela ativação das prometaloproteases. <p> <b>Gelatinases</b> <p> As gelatinases são proteases neutras e pelo menos duas delas estão presentes na cartilagem lesada: a gelatinase A (MMP-2) e a gelatinase B (MMP-9). <p> Seu papel ainda não é bem definido no processo artrósico. Há indícios de sua participação na degradação de fibronectina, elastina e dos colágenos tipo IV, V, VII e X. Participam, além disso, na cascata de ativação de outras enzimas(37). <p> <b>Tiolproteases</b> <p> As tiolproteases pertencem a classe das cisteinoproteases cujos inibidores fisiológicos são cistatinas. Fazem parte deste grupo as catepsinas B, L e D. O papel das catepsinas na degradação do colágeno ou proteoglicanos é ainda discutível(38). <p> Estudos realizados, in vitro, sugerem que a IL-1, agindo sobre a cartilagem articular, induz a síntese de catepsina B que secretada pelos condrócitos vai atuar na degradação de proteoglicanos(39,40). <p> <b>Serinoproteases</b> <p> As formas latentes das metaloproteases apresentam, no seu interior, um complexo formado por zinco e cisteína. Para o cátion Zn ficar disponível e catalizar as reações enzimáticas, há necessidade de se processar uma clivagem que desloque a cisteína e exponha o metal. Neste processo, tomam parte a plasmina, juntamente com outras proteases envolvidas na artrose. Cada enzima ativada, adquire a capacidade de agir, ativando outras. A demonstração de que a estromelisina ativada vai ativar colagenases, sugere um mecanismo de cascata da qual tomam parte, além da estromelisina, as gelatinases ativadas, as catepsinas e fundamentalmente as serinoproteases. Suas ações podem ser inibidas pela ligação dos inibidores teciduais (TIMP/s) às suas moléculas(41). <p> As serinoproteases uPA (ativador uroquinase de plasminogênio) e a tPA (ativador tecidual de plasminogênio) vão transformar o plasminogênio em plasmina, que é o principal elemento ativador de colagenases e estromelisinas. <p> <img src="images/73f5.jpg" alt="Figura 5" border="0"> <br> Figura 5 - Início da destruição da cartilagem: descamação, fibrilação e fendas. Os condrócitos se aglomeram na região mais profunda das lesões, tentando uma regeneração. <p> Na OA, os níveis de uPA e tPA se elevam e os níveis de seus bloqueadores naturais PAI/s (inibidor de ativador de plasminogênio) decresce. Este desequilíbrio marca o início da cascata que vai ativar as metaloproteases latentes(42). <p> Ainda se discute a participação de outros agentes patogênicos: agrecanases, substância P e óxido nítrico. <p> O óxido nítrico (NO) se origina da reação entre o oxigênio molecular e a L-arginina. Pode, sob certos estímulos, fornecer o ânion superóxido. O NO está presente em várias formas da artrite. A evidência clínica da sua produção na OA tem sido caracterizada pela constatação da presença de nitritos e nitratos, medidos no líquido sinovial de pacientes(43). <p> As agrecanases 1 e 2 seriam as primeiras enzimas que iniciam a degradação dos agrecanos, atingindo a "core-proteína"destes complexos proteoglicanos. Outras proteases viriam atuar em seguida(29). <p> Ultimamente, procura-se demonstrar a participação da substância P na etiopatogenia da artrose. É um neuropeptídio que tem, provavelmente, origem nos neurônios sensitivos não mielinizados da sinóvia. Demonstrou-se que as células sinoviais secretam IL-1 quando são estimuladas pela substância P. Na OA este neuropeptídio aparece no líquido sinovial assim como na membrana(44-46). <p> Na Figura 5 procuramos mostrar de forma sintética, toda a possível participação etiológica. <p> Todos os tecidos que formam a articulação sinovial podem estar comprometidos na OA: cartilagem, osso subcondral, sinóvia, cápsula, ligamentos, tendões, músculos e líquido sinovial. No sistema músculo-esquelético a articulação pode ser considerada um órgão cuja função principal é dar estabilidade e movimento ao esqueleto(47). <p> A primeira alteração da doença aparece na cartilagem, que começa a perder material metacromático, os sulfatos de condroitina. A metacromasia diminui e geralmente se acompanha de falha também na afinidade pela hematoxilina. Em seguida, com a destruição gradativa da substância fundamental as fibras colágenas emergem irregularmente na superfície, dando a esta um aspecto fibrilar. Nesta fase, denominada fibrilação, vão formar-se soluções de continuidade que começam por descamação, seguidas por formação de linhas de fissura e, finalmente, fendas. Os condrócitos, tentando uma regeneração, aglomeram-se ao redor das fendas, principalmente nas áreas mais profundas (Figura 5). À medida que o processo atrósico progride, a cartilagem vai sendo destruída, deixando descobertas determinadas áreas. O osso subcondral fica diretamente exposta a ações mecânicas que, estimulando seu metabolismo, vão determinar a formação de camadas compactas, densas, eburnizadas(48,49). Abaixo destas camadas podem formar-se os pseudocistos, que se comunicam, com a cavidade articular. Sua formação dar-se-ia pela intrusão do líquido sinovial, que sob forte pressão alcançaria o interior do trabeculado ósseo, causando microfraturas. Neste local o tecido medular sofre degeneração fibromixóide, iniciando ao seu redor uma reação que se organiza em três camadas: uma interna fibrosa, uma fina lâmina óssea medial e uma tênue camada externa vascularizada. No seu interior há líquido sinovial e muitas vezes diminutos fragmentos de cartilagem e osso, assim como pequenas porções de fluido mucóide (Figura 6). Principalmente nos quadris, aparecem os cistos propriamente ditos. Diferenciam-se dos anteriores por não apresentarem indícios de degeneração fibromixóide e por se localizarem imediatamente abaixo da lâmina óssea eburnizada. Sua presença é rara em outras articulações. Não possuem estrutura como os pseudocistos, constituindo-se apenas por área de rarefação contendo líquido sinovial no seu interior(50). <p> <img src="images/74f6.jpg" alt="Figura 6" border="0"> <br> Figura 6 - O pseudocisto se diferencia do cisto verdadeiro pela formação das camadas que o envolvem e pela presença, no seu interior, de substância fibromixóide (mucóide). <p> <img src="images/74f7.jpg" alt="Figura 7" border="0"> <br> Figura 7 - Osteófitos marginais de vários tamanhos, estando o maior recoberto por cartilagem na sua extremidade. Nota-se ainda eburnização e início de deformidade óssea (remodelação). <p> A anatomia articular se modifica em virtude da remodelação óssea no decurso da doença. A resposta óssea mais característica é a formação de osteófitos, que se inicia por uma proliferação fibroblástica, aumento da atividade osteoblástica e neoformação vascular, culminando em um processo de ossificação. Tomam parte, estímulos mecânicos e humorais. Parece que citocinas anabólicas influenciam sua formação. Estudos realizados em camundongos demonstraram que uma única injeção intra-articular de TGF-b induz sem aparecimento(51). <p> Os osteófitos têm aspecto radiológico bem definido, podendo atingir vários tamanhos. São, quase sempre, recobertos, na sua extremidade, por uma camada de cartilagem hialina. Podem aparecer nas bordas das articulações, osteófitos marginais (Figura 7) ou crescer dentro do espaço sinovial como, por exemplo, nas espinhas tibiais ou região da "fovea capitis" do fêmur(52). <p> <hr> <b>Quadro 2 - Classificação da osteoartrose</b> <p> <i>Segundo a articulação envolvida</i> <p> <br>Quanto ao número <br>Monoarticular <br>Oligoarticular <br>Poliarticular - generalizada <p> Quanto ao local <br>Quadris: excêntrica (pólo superior); concêntrica (axial,central); difusa <br>Joelhos: compartimento medial, lateral ou fêmuro-patelar <br>.Mãos: interfalangianas distais e proximais; base do polegar (rizartrose) <br>Coluna: apófises transversas; apófise espinhosas (Baastrup); corpos vertebrais (discos); uncovertebrais; ligamentar (DISH) <p> Quanto aos aspectos específicos clínicos ou radiológicos <br>OA hipertrófica (Forestier) <br>OA inflamatória <br>OA erosiva (aspecto radiológico destrutivo) <br>OA nodal (Heberden e/ou Bouchard) <p> <i>Segundo a etiologia</i> <p> Sem antecedentes definidos <br>OA primária - idiopática <p> Com antecedentes conhecidos <br>OA secundária <p> <i>Causas de OA secundária</i> <p> <i>Traumáticas</i> <br>Traumáticas específicas <p> <i>Fraturas</i> <br>Intensas sobrecargas repetitivas <br>Lesões ligamentares <br>Cirurgias (ex.: meniscectomia) <br>Injúrias ocupacionais ou esportivas <p> <br>Metabólicas <br>Hemocromatose <br>Acromegalia <br>BCP - Artropatias por depósito de fosfato básico de cálcio (ex.: Milwaukee) <br>Doenças de depósito (ex.: Goucher) <p> <i>Inflamatórias</i> <p>Artrites crônicas das doenças reumatológicas (ex.: DRe) <br>Artropatias microcristalinas <bt>Espondiloartropatias seronegativas <br>Artrite séptica <p> <i>Defeitos congênitos ou adquiridos</i> <br>Displasias epifisárias <br>Luxação congênita de quadril <br>Doença de Legg-Calve-Perthes <br>Osteocondrites <br>Síndrome de hipermotilidade (ex.: Ehlers-Danlos) <br>Encurtamento de membros <br>Vícios posturais <p> <i>Alterações endócrinas</i> <br>Diabetes <br>Acromegalia <br>Hipercortisonismo <br>Deficiências estrogênicas <br>Tireoidopatias <p> <i>Outras causas</i> <br>opatias (ex.: Charcot; hanseníase) <br>rasias sangüíneas com hemartrose (ex.: hemofilia) <br>Doença de Paget <br>Necrose asséptica <br>Kashin-Beck <p> <hr> <p> Segundo sua localização, o osteófito apresenta dois caminhos na maneira de iniciar seu desenvolvimento. O intra-articular tem origem num processo de crescimento e diferenciação endocondral, seguido de ossificação. O osteófito marginal é uma proeminência óssea que se forma de células provenientes dos tecidos da junção de sinóvia, cartilagem, cápsula, ligamento e periósteo. Dependendo da sua localização, um ou outro destes tecidos tem maior ou menor participação. Onde e quando vai formar-se e o seu exato significado funcional permanecem ainda, de certa forma, obscuros. Há evidências de que o osteófito possa ajudar na estabilização da articulação(50). <p> Sinovite, embora rara, pode ocorrer nas formas avançadas de OA, sendo atribuída à própria doença, ou possivelmente à reação sinovial inflamatória tipo corpo estranho causada por partículas deslocadas de cartilagem e osso subcondral(53). <br>A perda parcial ou total da cartilagem determina diminuição ou desaparecimento do espaço articular, que é bem observado ao RX. Quando ocorre perda completa, o alívio dos sintomas, muitas vezes, só é possível através de intervenção cirúrgica, com excelentes resultados(54). <p> <b>Classificação</b> <p> A diversidade de manifestações da OA justifica diferentes tendências na maneira de abordar sua classificação. Porém, sempre se procurou uma forma que englobasse em um mesmo quadro, os múltiplos tipos de apresentação da doença. Tendências mais recentes, com bases anatômicas, consideram separadamente, com critérios próprios, cada articulação principalmente mãos, joelhos e quadris. Estas classificações restritas são úteis, muitas vezes, na avaliação de trabalhos científicos que estudam apenas um tipo de articulação. <br>Dois grandes grupos são básicos na análise da artrose. O mais comum se desenvolve na ausência de uma causa conhecida, é a forma primária ou idiopática. Com menor freqüência aparece a forma secundária, desencadeada por fatores conhecidos e determinados(56). <p> Por ter grande incidência, principalmente no sexo feminino, dá-se uma atenção especial para o acometimento das mãos(57). Nas interfalangianas distais (IFD/s) formam-se os nódulos de Heberden, que são quase patognomônicos da artrose. Nas interfalangianas proximais (IFP/s) podem formar-se os nódulos de Bouchard(58). A presença destas manifestações nodulares traduzem o que se convencionou chamar OA-nodal. Considera-se também a forma generalizada-nodal quando a doença afeta, além das mãos, várias outras articulações(59). <p> <img src="images/76f8.jpg" alt="Figura 8" border="0"> <br> Figura 8 - A interação entre células B da sinóvia e os condrócitos está ligada à fase bioquímica da osteoartrose. Tomam parte os mediadores IL-1 e TNF-a, a plasmina, os inibidores TIMP/s e PAI/s e fundamentalmente enzimas que, ativadas, vão lesar a cartilagem. <p> Embora o termo osteoartrite possa sugerir doença inflamatória e alguma evidência de sinovite possa ocorrer, os sinais clínicos de inflamação aparecem pouco. Há uma forma de OA que atinge mulheres na menopausa e rarissimamente homens, numa proporção de 12/1, denominada OA inflamatória-degenerativa ou erosiva. Tem início relativamente rápido e, freqüentemente, manifesta flogose. Nestes casos, pode ocorrer pequena elevação dos valores da velocidade de hemossedimentação (VHS), assim como do PCR. Atinge interfalangianas distais, proximais, ocasionalmente metocorpofalangianas e carpo. As deformidades podem ser bem acentuadas, lembrando, por vezes, a mão reumatóide. As imagens de erosão se tornam nítidas no RX. Aparecem osteófitos marginais e sinais erosivos no centro da articulação. A proliferação marginal e a depressão central (erosão) formam uma imagem que, por semelhança, recebe a denominação de "imagem em asa de gaivota". Tanto na OA-nodal quanto na erosiva parecem não haver maior predisposição para o aparecimento da forma generalizada(60,61). Como mostra o Quadro 2, procuramos apresentar uma classificação de forma mais abrangente possível. <p> Principais fatores que influenciam no aparecimento da OA <p> Idade <br>Apesar da OA predominar em pessoas idosas, isso não implica que o envelhecimento seja a causa da doença(62). A relação entre o uso normal, durante todo o tempo de vida de uma pessoa, e a degeneração articular é extremamente incerta. As alterações observadas na cartilagem dos idosos diferem daquelas observadas nos portadores da moléstia(63). Modificações ocorrem com o passar dos anos, mas isso não é suficiente se não houver a participação de outros fatores(64). <p> Com o envelhecimento, geralmente, ocorre perda de massa muscular, mesmo na ausência de balanço energético negativo. Esta deficiência, sarcopenia, quebra o equilíbrio "carga-defesa", podendo iniciar um processo artrósico. Exercícios, com fortalecimento da musculatura, são úteis, na melhora dos sintomas, em indivíduos idosos com osteoartrose de joelhos(65). <p> Sexo <p> Em mulheres, acima de 50 anos, a incidência de artrose é muito alta. Joelhos e IFD/s são as articulações mais atingidas. Da OA de joelhos podemos dizer que menor força muscular para absorver choques, o uso de sapatos com saltos (provocando tensão permanente em certos grupos musculares), o aumento de peso durante as gestações e a maior tendência para a obesidade, são fatores predisponentes(66). A OA das IFD/s (Heberden) conta com fatores genéticos, de penetrância no sexo feminino, como veremos adiante(67). <p> Hereditariedade <p> A hereditariedade, dentro da complexa patogenia da OA, desempenha importante papel, predispondo certos grupos de indivíduos a determinadas formas da doença. Quanto aos nódulos de Heberden, há muito se relata a presença de gene com característica autossômica dominante e com forte penetrância no sexo feminino. Na forma generalizada nodal há marcada tendência familiar, cujo mecanismo genético ainda é pouco conhecido. Por outro lado, muitas formas de OA secundária estão associadas a doenças genéticas como, por exemplo, alcaptonúria, displasias e condrodisplasias familiares(68). <br>Existe uma forma de OA primária, em indivíduos jovens de uma mesma família, que tem origem na síntese defeituosa do colágeno tipo II. Amostras do DNA colhidas de leucócitos indicaram mutação em genes alelos para o procolágeno tipo II (COL 2 Al), localizados no cromossomo 12. Alguns autores ainda relatam a associação da OA com os complexos de hiscompatibilidade como os HLA A1 e HLA B8(69-70). <p> A característica hereditária também se evidencia na síndrome de Stickler (descrita em 1965). É doença familiar que associa OA generalizada e oftalmopatia. Ocorre degeneração do vítreo, descolamento de retina e eventualmente cegueira. Atinge, aproximadamente, 1 para cada 10.000 indivíduos(71). <p> Obesidade <p> Observa-se, com grande freqüência, a associação entre obesidade e OA de joelhos. Colabora com esta afirmativa, o fato de que a perda de peso, significa marcada melhora dos sintomas, assim como ganho de função(72). Por outro lado, a relação entre obesidade e OA de quadril não se verifica de forma tão clara como no caso anterior. Alguns estudos sugerem que sobrecargas nestas articulações são substancialmente menores que sobre os joelhos(73). <p> Ainda é assunto controvertido, sem consenso, a influência sistêmica (alterações metabólicas) da obesidade sobre as articulações que não suportam peso. Esta hipótese é sempre aventada, mas ainda continua apenas no terreno especulativo(74). <p> Nutrição <p> O interesse na possível influência de fatores nutricionais surgiu com a doença de Kaschin-Beck. Conhecida há mais de um século, é enfermidade endêmica de algumas regiões como Sibéria, Mongólia e Coréia, que atinge principalmente crianças. Várias hipóteses têm sido formuladas para explicar sua origem. A análise da água destes locais mostrou baixos valores em selênio e a presença de ácido fúlvico, formado de matéria orgânica do solo. Sabe-se também que certos grãos de cereais podem contaminar-se pelo fungo Fusarium Sporotrichiella. Tanto o ácido fúlvico como toxinas micológicas aceleram a formação de radicais livres de oxigênio. A interação destes elementos produzem nos condrócitos, anormalidade na síntese do colágeno tipo II. Experimentalmente, o ácido fúlvico inibe a síntese do colágeno tipo II em cartilagem de aves, fato não confirmado em humanos. O selênio, por sua vez, pode impedir danos celulares provocados por substâncias tóxicas, bloqueando a formação de oxirradicais. O défice do Se, a presença do ácido fúlvico, as toxinas da Fusarium Sporotrichiella são elementos ainda discutidos na origem da doença de Kashin-Beck(6,75). <p> Alterações hormonais e metabólicas <p> Há indícios que a diminuição estrogênica está fortemente implicada na OA generalizada nodal. Também a OA erosiva se mostra em estreita associação com a menopausa. Modelos animais comprovaram que os andrógenos aceleram e os estrógenos retardam o aparecimento da osteoartrose. Por outro lado, em mulheres que fazem reposição hormonal a incidência da OA de quadris ou joelhos é significantemente reduzida(76,77). <p> Quanto aos hormônios de tireóide, sabe-se que têm efeito sobre a proliferação e diferenciação celular em osso e cartilagem. O hipotireoidismo, por exemplo, pode causar artropatia, como processo primário, com derrame viscoso não inflamatório, que afeta joelhos, punhos ou mãos(78). <p> Distúrbios metabólicos, alcaptonúria e diabetes são sempre citados entre os fatores predisponentes. O diabetes prolongado pode levar a alterações degenerativas da cartilagem articular, muito semelhantes as da artrose(79). <p> <img src="images/78q3.jpg" alt="Quadro 3" border="0"> <p> Osteoporose <p> Do ponto de vista clínico, observa-se uma relação inversa entre a osteoartrose generalizada e a osteoporose primária. Sabe-se também que cirurgias por fratura de fêmur, dificilmente mostram o osso com sinais de artrose. Por outro lado, pacientes com OA raramente apresentam fratura de colo ou vértebra lombar. Várias hipóteses têm vindo à tona, mas nenhuma ainda satisfatória. Talvez esta relação dependa de múltiplas causas. Alguns autores atribuem ao fato de que na OA estão presentes, no osso, certos mediadores catabólicos (osteocalcina, IGF-I, IGF-II e TGFb) que preservariam a densidade mineral. Outros sugerem que o osso na osteoporose, pela sua maior tendência a microfraturas e maior capacidade elástica, protegeria a cartilagem, aliviando-a de sobrecargas prejudiciais(80). <p> Manifestações clínicas e radiológicas <p> Neste artigo, deixaremos de considerar as manifestações particulares a cada articulação e procuraremos nos ater aos achados mais gerais. Devemos, desta forma, ter em mente que os sintomas podem variar, apresentar atipias ou podem vir associados a outras patologias. <p> Na clínica, a anamnese e os sinais articulares são elementos básicos para o diagnóstico, que se complementa com o auxílio indispensável da radiologia. Os sinais e sintomas comumente encontrados são: dor articular protocinética, rigidez, diminuição ou perda de função, creptação, deformidades e, ocasionalmente, inflamação(81). A evolução da doença é lenta e progressiva. Não ocorre comprometimento sistêmico, porém, ainda se discute os pequenos aumentos do VHS e PCR, em raros casos de OA-erosiva, quando não se consegue demonstrar outras patologias que os justifiquem(82). <p> O que traz o paciente com OA ao médico é a dor ou algum tipo de deformidade. A dor tem características mecânicas, aparece ou se exacerba no início dos movimentos (dor protocinética), melhora após alguma movimentação, podendo voltar, se o uso da articulação persistir por tempo prolongado (fadiga articular). Como a cartilagem é aneural, a dor tem origem nos estímulos sofridos pelos receptores nociceptivos de qualquer estrutura relacionada a articulação(83). Nos estágios mais avançados não é incomum o paciente ter dor, mesmo quando está em repouso, acordando algumas vezes durante a noite. Uma das explicações, pesquisada em quadris, é que possa ocorrer aumento da pressão venosa intra-óssea(84). <br>A rigidez matinal do segmento afetado pode ocorrer, porém na OA, diferentemente do que ocorre na doença reumatóide, é de curta duração, sempre inferior a 30 minutos. <p> Um sinal importante para o diagnóstico é a creptação que pode ser fina ou grosseira. É um achado habitual, atribuído à presença de irregularidades na superfície da cartilagem (fissura, descamação, fibrilação). Isto dificulta o deslizamento viscoso (lubrificação) e, conseqüentemente, aumenta o atrito entre cartilagem e líquido sinovial(84). A creptação é palpável e, em poucos casos, chega a ser audível. <p> O líquido sinovial (LS) não mostra alterações significativas. Pode ocorrer derrame articular, principalmente nos períodos mais agudos da doença. Pequenos aumentos na celularidade e discreta diminuição da viscosidade aparecem. O sinoviograma classifica o líquido sinovial da osteoartrose dentro do Grupo I, "não inflamatório". <p> As deformidades são facilmente observadas nas interfalangianas distais (nódulos de Heberden) e nas interfalangianas proximais (nódulos de Bouchard). Ainda podemos notar aumento da articulação trapézio-metacarpo na base do polegar (rizartrose)(85). É comum os joelhos perderem a configuração normal que se observa nos indivíduos sadios. <p> A hipotrofia muscular é freqüente nos quadriceps, quando o comprometimento dos joelhos, com artrite, perdura por longos períodos(54). <p> Os diferentes graus de perda de função podem ser avaliados pela anamnese e pelo exame físico. O paciente informa sobre sua capacidade para realizar suas atividades diárias como subir e descer escadas; fazer caminhadas, realizar tarefas domésticas, praticar esportes, etc. Isto nos leva a formar uma idéia de suas limitações e serve de parâmetro na evolução do quadro clínico. <p> Podemos também nos valer de questionários padronizados (Lequesne, índice WOMAC, Dreiser etc.) que avaliam a severidade, dor, função e qualidade de vida(85-86). <p> Os resultados obtidos são úteis, principalmente, na elaboração e análise de trabalhos científicos. Ao exame físico, a perda ou ganho de função se obtém através das medidas feitas com auxílio de goniômetros. <p> No acometimento vertebral (espondiloartrose) encontramos, além da queixa relacionada ao segmento atingido (cervical, dorsal ou lombar), sintomas irradiados ou referidos(87). <p> Achados radiológicos <p> No início da doença (OA incipiente) o RX pode ser quase normal, embora o paciente já apresente algum tipo de sinal ou sintoma. Aos poucos o espaço articular diminui em conseqüência da degradação progressiva da cartilagem. O osso subcondral vai perdendo a proteção cartilaginosa, ficando mais exposto à ação de forças. Nos locais de maior solicitação, ou maior carga, torna-se denso, eburnizado, dando a imagem de esclerose subcondral. Nesta fase poderemos notar a presença de pseudocistos. Entretanto o aspecto radiológico mais importante e característico é a presença do osteófito que pode ser marginal, intra-articular, único ou múltiplo(88). Às vezes, vêm recobertos por cartilagem hialina e, nestes casos, aparecem ao RX, menores do que o são na realidade. Não é obrigatória a relação direta entre alterações radiológicas e sintomas. Cerca de 80% dos indivíduos, a partir de 40 anos, podem apresentar características radiológicas compatíveis com OA em articulações que sustentam peso, embora apenas 30% apresentem dor(89-90). <p> O RX simples continua sendo um fator chave na avaliação objetiva da extensão do dano articular. Kellgren e Lawrence desenvolveram um sistema de gradação que varia de 0 a 4 (Quadro 3). Nela é curioso observar que consideram duvidoso o significado do osteófito único e pequeno nos idosos, pois defendem a hipótese de que podem surgir apenas pela idade, nem sempre configurando doença(91-93). <p> A anquilose é incomum, diferente da DRe, mas pode ocorrer na coluna, quando os osteófitos são coalescentes, formando verdadeiras pontes. Raramente aparece também nas interfalangianas ou outras articulações acometidas pela forma erosiva-inflamatória(94). <p> <br> <b>Bibliografia</b> <p> 1. Backwalter JA, Martin J, Mankin HJ. Synovial joint degeneration and syndrome of osteoarthritis. Instr Course Lect 2000; 49:481-489. <br>2. Simon LS. Osteoarthritis: a review. Clin Cornestone 1999; 2(2): 26-37. <br>3. Kee CC. Osteoarthritis: manageable scourge of aging. Nurs Clin North Am 2000; 35(1): 199-208. <br>4. Flores RH, Hochberg MC Definition and classification of osteoarthritis. In: Brandt K, Doherty M, Lohmander LS (eds). Osteoarthritis. 1rt Ed. New York. Oxford University Press. 1998.pp 1-12. <br>5. Burkholder JF. Osteoaarthritis of the hand: a modifiable disease. J Hand Therap 2000; 13(2): 79-89. <br>6. Sokoloff L. Endemic forms of osteoarthritis. Clin Rheum Dis 1985; 11: 187-202. <br>7. Felson DT, Naimark A, Anderson J, et al. The prevalence of knee osteoarthritis in the elderly. Arthritis Rheum 1987; 30:914-918. <br>8. 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